家族性高膽固醇血癥（Familial Hypercholesterolemia，簡(jiǎn)稱FH）是一種遺傳性疾病，主要是由特定基因的變異所導(dǎo)致。這種疾病的特點(diǎn)是人體終生暴露于高水平的低密度脂蛋白膽固醇中，并可能導(dǎo)致早期心血管疾病的發(fā)生。目前有研究表明，LPA基因上的致病變異可能是導(dǎo)致FH的因素之一。 近期，在Journal of the American Heart Association期刊上發(fā)表了一篇名為《Lipoprotein(a) Genotype Influences the Clinical Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia》的文章，該文研究了在意大利登記的成年FH患者中，攜帶LPA基因上致病變異的流行率。
臨床前景
? 在4.6%的臨床診斷為FH的患者中，其表型不是由單基因或多基因決定的，而是由與脂蛋白(a) [lipoprotein(a)，lp(a)]水平升高相關(guān)的基因型導(dǎo)致。 ? 根據(jù)lp(a)濃度調(diào)整低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平后，LDL-C≥190mg/dL的受試者比例從68%降低到42%（若用更保守的公式計(jì)算，則從68%降低到50%）。 臨床意義
? 對(duì)于臨床懷疑為FH的患者，在進(jìn)行基因檢測(cè)之前，應(yīng)測(cè)量lp(a)，以排除所觀察到的表型是由高lp(a)水平導(dǎo)致的情況。 ? 區(qū)分FH、lp(a)水平升高及兩者的組合對(duì)于精確的疾病風(fēng)險(xiǎn)分層至關(guān)重要。 ? 未來(lái)，同時(shí)有l(wèi)p(a)水平升高和FH的患者可能會(huì)從降低LDL-C含量和血漿lp(a)水平的干預(yù)措施中獲益。 研究方法及結(jié)果
通過(guò)對(duì)rs3798220和rs10455872這兩種變異的遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加的等位基因數(shù)量進(jìn)行求和，來(lái)計(jì)算lp(a)的遺傳評(píng)分。在1695名臨床診斷為FH的患者中，4.6%的患者表型不是由單基因或多基因?qū)е碌?，而是與高lp(a)水平相關(guān)。在765例未攜帶致病性變異的FH患者（FH/M-）和930例攜帶致病性變異的FH患者（FH/M+）中，133例（17.4%）和95例（10.2%）分別有1個(gè)rs10455872變異或rs3798220變異，或者是2個(gè)rs10455872變異或rs3798220變異（lp(a)分?jǐn)?shù)≥1）。 FH/M-患者治療前的LDL-C平均水平低于FH/M+患者（FH/M-和FH/M+組之間均值差異的t檢驗(yàn)＜0.0001），然而，與FH/M-且lp(a)分?jǐn)?shù)=0的患者相比，F(xiàn)H/M-且lp(a)分?jǐn)?shù)≥1的患者有更高的治療前LDL-C水平，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 根據(jù)lp(a)濃度調(diào)整LDL-C水平后，LDL-C≥190mg/dL的受試者比例從68%降低到42%（若用更保守的公式計(jì)算，則從68%降低到50%）（如圖1）。
圖1 臨床診斷為FH的患者的基因型分布 該圖描述了臨床診斷為FH的患者，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果（FH/M+占比54.87%，F(xiàn)H/M-占比45.13%）、致病變異、多基因評(píng)分以及l(fā)p(a)基因型的分類(lèi)情況。 注：FH/M-為家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)陰性；FH/M+為家族性高膽固醇血癥基因檢測(cè)陽(yáng)性；lp(a)為脂蛋白A。
結(jié)論
研究結(jié)果表明了測(cè)量lp(a)的重要性，建議在進(jìn)行基因檢測(cè)之前，先排除lp(a)水平異常導(dǎo)致FH表型的情況，以此來(lái)輔助診斷FH。
參考文獻(xiàn)
Olmastroni E, Gazzotti M, Averna M, et al. Lipoprotein(a) Genotype Influences the Clinical Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia. J Am Heart Assoc. 2023 May 16;12(10):e029223. 往期回顧
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