最近Nature Reviews | Genetics發(fā)表了一篇有關(guān)SNP與疾病風(fēng)險評估的雄文（PMID: 29789686），為了幫助讀者理解這些科學(xué)上的概念，受『基因游俠』之邀，安塞斯生物的三位小伙伴對有關(guān)多基因與疾病風(fēng)險的最新研究進(jìn)行了整理，針對多基因風(fēng)險分析在臨床決策和個人疾病風(fēng)險評估中的價值為大家進(jìn)行了詳細(xì)介紹：
在一些成年期發(fā)作的常見疾病的早期檢測和預(yù)防中，評估個體的疾病易感概率（風(fēng)險預(yù)測）是臨床決策的核心。并且在雙方有效充分溝通的前提下，它可以成為個人健康管理的有力工具。目前對常見成年起病的復(fù)雜疾病臨床風(fēng)險預(yù)測往往依賴于基本的統(tǒng)計特征（如年齡，性別和種族等），基本健康參數(shù)和生活方式（如體重指數(shù)，吸煙情況，飲酒和運動習(xí)慣等），疾病發(fā)作密切相關(guān)的臨床風(fēng)險因素評估（如血壓和可預(yù)示疾病進(jìn)程的血液生化指標(biāo)、生物標(biāo)志物等），環(huán)境因素的暴露情況（如空氣污染、重金屬及其他環(huán)境毒素），和家族史。在這些因素中，遺傳因素明顯不是作為常規(guī)手段，而是僅僅在家族史明確的情況下，用于對某些常見成年發(fā)作疾病進(jìn)行個體風(fēng)險評估。
疾病的早期檢測，預(yù)防和干預(yù)是促進(jìn)人類健康的核心目標(biāo)。同時，遺傳風(fēng)險評估，無論從何種意圖和目的來看，都是常見復(fù)雜疾病遺傳因素風(fēng)險評估的最早可測量的因素。 因此，從理論上講，遺傳分析是健康管理的有效組成部分。事實上，近期研究表明，我們對某些疾病遺傳機(jī)制的了解已可滿足建立多基因風(fēng)險評分（PRS）計算體系的需求，進(jìn)而通過多基因風(fēng)險分析為個人健康和臨床應(yīng)用提供保證。
在此，我們回顧了遺傳風(fēng)險分析對常見成人發(fā)病的復(fù)雜疾病的效用，重點關(guān)注導(dǎo)致發(fā)達(dá)國家人口死亡疾病的主要遺傳因素：如老年癡呆癥、癌癥（乳腺癌和前列腺癌）、冠心病和2型糖尿病。在此情況下，最近的研究將多基因風(fēng)險預(yù)測與可干預(yù)的臨床結(jié)局聯(lián)系起來，包括預(yù)防干預(yù)措施和篩查的優(yōu)化，疾病發(fā)病年齡的預(yù)測，受益于生活方式的改變，以及家族疾病風(fēng)險的改變導(dǎo)致臨床決策的變化。我們首先概述了常見疾病的遺傳結(jié)構(gòu)，然后，我們描述了遺傳風(fēng)險因素如何結(jié)合起來產(chǎn)生PRSs，并回顧近期研究，證明了PRSs對疾病風(fēng)險分層的作用，以及它們對早期疾病檢測、預(yù)防、治療干預(yù)和/或生命規(guī)劃的影響。我們描述了PRSs的一些局限性，以及在臨床和個人實用性方面的障礙，并為提高PRSs的預(yù)測能力、普遍性和實用性方面提供了潛在的未來發(fā)展方向。
常見病的遺傳性
疾病風(fēng)險的基本組成通常分為遺傳易感因素、環(huán)境暴露因素和生活方式因素。在人群中，遺傳易感性對疾病易感性的相對貢獻(xiàn)可以通過疾病在該人群中的遺傳能力來量化?？蛇z傳性本身可以用幾種方式來定義，從數(shù)量遺傳學(xué)的角度來看—特別是當(dāng)它與全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）中遺傳性的缺乏有關(guān)時—通常被定義為一個種群中表型變異的比例，可以用遺傳變異來解釋。這種可遺傳性的定義經(jīng)常被錯誤地解釋為多少基因因素導(dǎo)致了任何一個個體的疾病發(fā)生。
遺傳性在人群和個體疾病風(fēng)險中的解釋。雖然遺傳力與人口水平遺傳風(fēng)險分層的理論極限有關(guān)，但它并不直接與個體遺傳信息的效用相關(guān)。為了進(jìn)一步說明這一區(qū)別，將BRCA1和BRCA2檢測作為遺傳風(fēng)險信息效用的一個公認(rèn)的例子。在遠(yuǎn)親后代人群中，BRCA1和BRCA2基因的突變攜帶率遠(yuǎn)小于1%。因此，在人群水平上，由BRCA1和BRCA2突變引起的乳腺癌的遺傳力和總發(fā)病率都很低，約占所有乳腺癌病例的5%。然而，與普通人群中12%的終生風(fēng)險相比，BRCA1和BRCA2的致病突變導(dǎo)致患乳腺癌的終生風(fēng)險分別為65%和45%。換句話說，盡管BRCA1和BRCA2變異解釋總的遺傳力較低，但BRCA1和BRCA2檢測可以鑒別那些絕對患病風(fēng)險明顯高于普通人群平均水平的一組個體。這些高危個體受益于量身定制的健康管理策略，其中可能包括更頻繁的疾病篩查或更激進(jìn)的干預(yù)措施。群體中對于遺傳性的解釋和風(fēng)險傳遞給個體之間的區(qū)別等同于大量基因變異，這些變異累積可能無法解釋遺傳性的很大一部分，但可能向那些基因組富含風(fēng)險等位基因的個體傳達(dá)臨床上有意義的風(fēng)險，尤其是考慮與其他臨床危險因素結(jié)合使用。
對于一些常見的成人疾病，攜帶大量風(fēng)險等位基因的高風(fēng)險人群（約占總?cè)巳?0-20％）的多基因風(fēng)險與常用臨床風(fēng)險因素所代表的風(fēng)險相當(dāng)（圖1）。個體攜帶的基因變異和該個體的絕對患病風(fēng)險之間的關(guān)系由目標(biāo)疾病的潛在遺傳結(jié)構(gòu)決定，包括影響疾病風(fēng)險的基因變異的數(shù)量和頻率，每種基因變異對疾病易感性的影響程度，以及疾病在普通人群中的發(fā)病率。
圖1 臨床風(fēng)險加基因風(fēng)險等于總風(fēng)險，CAD代表冠狀動脈疾病
常見疾病的遺傳結(jié)構(gòu)。盡管最近的大規(guī)模遺傳研究和先進(jìn)的分析技術(shù)可以表明最合理的結(jié)構(gòu)，但大多數(shù)常見的成人疾病的遺傳結(jié)構(gòu)還未得到充分的研究。遺傳結(jié)構(gòu)通常被歸類為單基因和多基因，這意味著一個或多個基因的紊亂分別導(dǎo)致了個體中疾病的發(fā)生。對于常見的成人疾病，這種二元分類是一種源于現(xiàn)有的技術(shù)和研究設(shè)計的歷史產(chǎn)物，最適合于檢測罕見的高風(fēng)險（單基因的；基于家族的連鎖分析）與普通低風(fēng)險（多基因的；通過GWAS）的遺傳風(fēng)險位點。
家族性高膽固醇血癥引起的冠狀動脈疾病，癌癥的DNA修復(fù)缺陷，阿爾茨海默病中淀粉樣蛋白前體蛋白加工缺陷和青少年患者2型糖尿病。與BRCA1和BRCA2的例子一樣，對這些疾病的高風(fēng)險變異進(jìn)行基因檢測（通常根據(jù)家族史），可以確定一部分高風(fēng)險人群，如果有相關(guān)干預(yù)措施，他們可以從遺傳風(fēng)險狀態(tài)中獲益。對于絕大多數(shù)沒有家族史（非家族性疾?。┳C據(jù)的人來說，由于不準(zhǔn)確的家族病史、新生突變、家族規(guī)模小或性別特定的遺傳，可能會掩蓋高危變異的存在；然而，遺傳風(fēng)險的相關(guān)來源通常來自更復(fù)雜的遺傳結(jié)構(gòu)組成部分。
多基因疾病的易感性?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，許多常見的成人疾病的絕大多數(shù)剩余遺傳性是由許多常見（MAF>5%）和低頻（MAF>0.5%和<5%）的基因變異介導(dǎo)的，這些變異可以各自產(chǎn)生小的影響，其中大部分可以通過全基因組基因分型得到。應(yīng)該指出的是，遺傳性統(tǒng)計模型是一個爭論激烈而積極的話題，在本綜述中無法完全解決，我們將讀者引向新發(fā)表的文獻(xiàn)。本綜述中的遺傳性估計報告與最大的歐洲血統(tǒng)評估人群有關(guān)，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋。然而，最近大規(guī)模gwas（>100,000個人）的結(jié)果和許多常見成人疾病的測序工作繼續(xù)拓展我們對與疾病相關(guān)基因座數(shù)量的認(rèn)識，其相關(guān)性與遺傳模型一致，這表明一個無窮小或是全基因組的遺傳模型。在該模型中，非家族性疾病風(fēng)險主要由大量具有較小累加效應(yīng)的常見遺傳變異（效應(yīng)大小的近似范圍（OR值）定義為?。?.0-1.5，中等：> 1.5，和中間：> 3.0），以及相對貢獻(xiàn)較小的家族性疾病已知相關(guān)基因中那些中等效應(yīng)的罕見變異共同驅(qū)動而成的。
例如，最近一項關(guān)于冠狀動脈疾病的大規(guī)模綜合性（包括插補）GWAS研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)疾病的遺傳性可能可以用小劑量效應(yīng)的常見變異來解釋。幾乎未發(fā)現(xiàn)具有中等或較大影響的低頻變異（OR值> 1.5），盡管該研究能夠很好地檢測出大多數(shù)此類關(guān)聯(lián)——插補可以驗證絕大多數(shù)（~90%）但不是所有的低頻變體。同樣，最近一項針對2型糖尿病的大規(guī)模測序研究發(fā)現(xiàn)，檢測到的風(fēng)險位點的頻譜與常見的多基因疾病模型一致，其中大部分遺傳性是由小效應(yīng)的常見變異造成的。同樣，盡管能夠很好地檢測到這種關(guān)聯(lián)，但幾乎未發(fā)現(xiàn)具有中等或較大影響的低頻風(fēng)險變異。同時，在已知與家族性糖尿病相關(guān)的基因中觀察到富含中等效應(yīng)的罕見變異對2型糖尿病易感性的影響。類似的，最近一項針對乳腺癌的大規(guī)模綜合GWAS發(fā)現(xiàn)，41％的家族性乳腺癌的相對風(fēng)險可以通過基因分型和插補捕獲的遺傳變異來解釋，同樣，盡管有足夠的能力檢測到這種關(guān)聯(lián)，但仍未檢測到中等影響的低頻變異。眾所周知，與家族乳腺癌相關(guān)的基因中具有中等效應(yīng)的罕見變異在乳腺癌的發(fā)病中起到重要的作用。在前列腺癌中也觀察到類似的遺傳結(jié)構(gòu)。最后，最近的研究表明，約70％至90％的晚發(fā)性阿爾茨海默病遺傳性可以通過GWAS中由基因分型和插補捕獲的遺傳變異進(jìn)行解釋，而外顯子芯片研究發(fā)現(xiàn)很少有證據(jù)表明低頻風(fēng)險變異具有中等或更大的影響。此外，對聚集晚期老年癡呆癥的家庭進(jìn)行的測序研究，已經(jīng)確定了具有中度影響的罕見變異。
因此，來自統(tǒng)計模型的預(yù)測和綜合基因組研究的實證結(jié)果均支持了這樣的結(jié)論：許多常見的成人疾病的遺傳結(jié)構(gòu)由家族性結(jié)構(gòu)和非家族性結(jié)構(gòu)的疾病組成。其中，家族性結(jié)構(gòu)的疾病占疾病發(fā)病率的1-10%，與導(dǎo)致家族性疾病的一小組基因中高外顯率的罕見變異相關(guān)；而非家族性疾病主要由分布在整個基因組中的小效應(yīng)常見變異的累積所致，并結(jié)合那些已知能引起家族性疾病的基因中具有中等效應(yīng)的罕見變異。觀察到的多基因結(jié)構(gòu)與假設(shè)的遺傳結(jié)構(gòu)一致，這種結(jié)構(gòu)推動了GWAS的設(shè)計—“常見疾病，常見變異”假說， 假定造成特定人群中大多數(shù)疾病風(fēng)險的遺傳變異在多個人群中共享。迄今為止，研究結(jié)果僅僅表明許多變異的效果比最初預(yù)期的要小得多（方框1）。因為任何一種常見的基因變異都無法對疾病風(fēng)險進(jìn)行有效的分層，研究人員試圖同時利用多種變異來進(jìn)行風(fēng)險預(yù)測。
多基因風(fēng)險評分的發(fā)展
在回顧那些支持多基因風(fēng)險預(yù)測效用的證據(jù)之前，我們簡要地描述PRS本身的發(fā)展和評估。有關(guān)考慮PRS發(fā)展的詳細(xì)討論，特別是需要對臨床使用的PRS進(jìn)行適當(dāng)校準(zhǔn)，請參閱Chatterjee等人的深入研究。簡而言之，PRS常被計算為個體攜帶的風(fēng)險等位基因數(shù)量的加權(quán)總和，其中風(fēng)險等位基因及其權(quán)重由基因座定義及其測量的效應(yīng)取決于全基因組關(guān)聯(lián)研究檢測。在某些情況下，比全基因組統(tǒng)計意義更低的閾值被用來提高或估計總體可預(yù)測性，通常以犧牲普遍性為代價。在其他情況下，可以重新校準(zhǔn)模型來說明通常在發(fā)現(xiàn)群組中被夸大的效應(yīng)量的偏差，以解釋每個疾病相關(guān)基因座內(nèi)的多個連鎖變體，以重新估計感興趣的亞表型的效應(yīng)大小，或調(diào)整可能影響模型普遍性的種族或人口統(tǒng)計學(xué)因素。然而，最常見的方法是在文獻(xiàn)中報道的易感基因座上風(fēng)險總和的簡單方法，但可能沒有針對預(yù)測能力進(jìn)行優(yōu)化。對PRS效用的評估通常通過確定其是否可以結(jié)合臨床風(fēng)險因素來將人群劃分為絕對風(fēng)險的差異程度足夠大的類別來驅(qū)動臨床或個人決策（圖1）。
圖1
從歷史上看，基于GWAS的遺傳風(fēng)險評估的應(yīng)用已經(jīng)根據(jù)其全面區(qū)分患病和非患病個體的能力進(jìn)行了可能不恰當(dāng)?shù)脑u估，通常通過受試者工作特征曲線下的面積（AUC）來量化，畫一個真陽性率（敏感性）對假陽性率（特異性）的圖。AUC相當(dāng)于患病個體的預(yù)測風(fēng)險高于無病個體的預(yù)測風(fēng)險的總體概率；它沒有向任何單一個體或群體提供任何關(guān)于預(yù)測的絕對風(fēng)險的信息。換句話說，AUC是一種最適合于診斷測試的人群水平指標(biāo)，其主要目的是將患病和非患病個體分離。然而，遺傳風(fēng)險信息的相關(guān)用例是預(yù)后，預(yù)測特定結(jié)果（例如疾病的發(fā)作）在每個個體或群體中發(fā)生的可能性（圖2）。
圖2 風(fēng)險分層與風(fēng)險預(yù)測的對比，兩種評估模型B要優(yōu)于A
雖然多基因風(fēng)險評估的最終目標(biāo)可能是通過完整核算每個個體的疾病遺傳易感性而對整個人群進(jìn)行全面分層，但更現(xiàn)實和實際的目標(biāo)是根據(jù)遺傳因素與臨床風(fēng)險因素的結(jié)合確定疾病風(fēng)險高的一部分人群。返回到BRCA1和BRCA2檢測示例來說明這種差異。我們不認(rèn)為僅通過BRCA1和BRCA2檢測能夠全面地將所有女性的乳腺癌遺傳易感性分類，我們也不期望BRCA1和BRCA2檢測能夠完全識別出全部的乳腺癌遺傳風(fēng)險較高的女性。相反，我們期望BRCA1和BRCA2測試能夠識別出高風(fēng)險女性的一部分，當(dāng)然一些BRCA1或BRCA2突變檢測呈陰性的女性由于其他未檢測到的遺傳因素而可能具有較高的遺傳風(fēng)險。我們不排除某些特殊情況下，由于一些無法衡量的保護(hù)性遺傳因素，一些BRCA1或BRCA2突變陽性的女性實際上處于平均或低遺傳風(fēng)險。
同樣，PRSs的直接效用應(yīng)該根據(jù)多基因風(fēng)險檢測“陽性”個體的概率風(fēng)險來判斷。個人層面的PRS值通常用于根據(jù)百分位數(shù)臨界值（即前1％，前10％等）將人群分為不同的風(fēng)險等級，這就導(dǎo)致了每層的個體被分配了不同程度的概率風(fēng)險。請注意，在每一層的個體中，風(fēng)險并不是精確定義的，就像每個BRCA1或BRCA2陽性個體的風(fēng)險都沒有精確定義一樣。
將PRS檢測考慮為陽性的閾值取決于傳遞給位于PRS層級界限上的個體的疾病風(fēng)險概率水平，通常與其他臨床風(fēng)險因素所傳遞的風(fēng)險相結(jié)合，和與預(yù)期干預(yù)相關(guān)的風(fēng)險和收益之間的平衡（圖1）。一般來說，如下所述，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)確定了適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險與利益閾值證明某些醫(yī)療干預(yù)措施的合理性—干預(yù)措施的侵入性或風(fēng)險性越大，干預(yù)措施必須減輕的絕對風(fēng)險水平越高，以證明其干預(yù)措施應(yīng)用的合理性。
多基因風(fēng)險評分的效用
我們可以基于三種主要的干預(yù)措施對PRS效用進(jìn)行大致分類：基于PRS的治療干預(yù)（PRS在治療或預(yù)防疾病的干預(yù)措施選擇中所起的作用）; 基于PRS的疾病篩查（PRS在決策和疾病篩查的解釋中所起的作用）; 和基于PRS的生活規(guī)劃（即使在沒有可提供的預(yù)防措施的情況下PRS可提供的個人效用）。PRS的效用在很大程度上取決于疾病特異性和干預(yù)特異性風(fēng)險以及益處之間相當(dāng)復(fù)雜的相互作用，使得普及變得困難。因此，我們回到關(guān)于發(fā)達(dá)國家中主要的遺傳性死亡原因的例子，以回顧支持PRS在這些干預(yù)類別中的作用的證據(jù)（圖3）。
圖3 多基因風(fēng)險評分等級的風(fēng)險和收益
基于PRS的治療干預(yù)。對疾病的個體化管理是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的核心，通常會采用遺傳因素來實現(xiàn)個性化醫(yī)療保健。最近關(guān)于冠狀動脈疾病PRSs與預(yù)防性使用降膽固醇療法的研究證實了PRSs在優(yōu)先化治療干預(yù)方面的潛在效用。美國預(yù)防服務(wù)工作組指出，目前的指南，建議年齡在40到75歲之間有風(fēng)險的人群開始使用低劑量至中等劑量的他汀類藥物預(yù)防首次心臟病發(fā)作（一級預(yù)防），風(fēng)險人群包括至少一個心血管不良事件（肥胖，糖尿病，高血壓或吸煙）的風(fēng)險因素和10年心臟不良事件的絕對風(fēng)險> 10％，或10年心臟不良事件絕對風(fēng)險為7.5-10％。在這種情況下，通過考慮他汀類藥物療法的潛在危害與益處來做出最終決定。然而，他汀類藥物的使用并非沒有爭議。作為心臟病發(fā)作的一級預(yù)防，服用他汀類藥物5年的100人中只有不到2人避免了心臟病發(fā)作或中風(fēng)，而100人中有1人因治療而患上糖尿病。其他專業(yè)學(xué)會推薦了替代指南，所有這些都包含了某種形式的臨床風(fēng)險計算，眾所周知，這種指導(dǎo)方法高估了絕對風(fēng)險。這種不確定性需要個性化的選擇來開始終生的他汀類藥物治療——這種不確定性已被證明可以通過使用冠狀動脈疾病PRS來部分解決。
盡管冠狀動脈疾病PRS并未顯著改善一般人群心臟病發(fā)作風(fēng)險的整體分層，但結(jié)合臨床風(fēng)險評估，PRS可能會修改某些個體的預(yù)估風(fēng)險，使其綜合風(fēng)險達(dá)到或高于推薦開始進(jìn)行他汀類藥物治療的風(fēng)險（圖1）。為此，大量研究表明，冠狀動脈疾病PRS是有效的，不需要考慮家族病史，可用于鑒定一些從開始使用他汀類藥物治療中獲益更多的高危人群。 Mega等和Natarajan等表明，在冠狀動脈疾病遺傳風(fēng)險最高的五分之一患者中，冠狀動脈不良事件的風(fēng)險（風(fēng)險比）增加約30％；一旦開始他汀類藥物治療進(jìn)行一級預(yù)防，這些患者的心臟病發(fā)作或冠狀動脈疾病相關(guān)死亡的10年風(fēng)險相對風(fēng)險降低約45％。中度多基因風(fēng)險個體（60％位于五分之二至五分之四風(fēng)險中的個體）的結(jié)果不同，其相對風(fēng)險降低約25％，而遺傳風(fēng)險最低的五分之一的個體沒有或幾乎沒有統(tǒng)計學(xué)益處。同樣地，Tikkanen 等和Ripatti 等研究顯示，冠狀動脈疾病PRS導(dǎo)致約12%的個體從總體中等風(fēng)險類別重新分類為高風(fēng)險類別，從而轉(zhuǎn)化為更強的他汀類藥物使用建議。此外，當(dāng)他們被告知有冠狀動脈疾病的遺傳風(fēng)險時，遺傳風(fēng)險較高的個體更有可能開始并堅持他汀類藥物治療。最后，新發(fā)表的文獻(xiàn)表明，全基因組PRS可以識別出風(fēng)險增加400%的前2.5%的個體，這相當(dāng)于與家族性高膽固醇血癥相關(guān)的不良冠狀動脈事件風(fēng)險，這將導(dǎo)致積極的降膽固醇治療建議。
基于PRS的疾病篩查。研究結(jié)果也證實了PRSs在癌癥疾病篩查中的應(yīng)用。美國預(yù)防服務(wù)工作組指出，目前的指導(dǎo)方針建議對50歲以上的婦女開始兩年一次的乳房x光檢查，并考慮到在40歲至49歲之間開始進(jìn)行乳房x光檢查的個人風(fēng)險因素。這一基于年齡的標(biāo)準(zhǔn)是由不同年齡點乳腺癌的平均年齡風(fēng)險和假陽性乳房x光檢查結(jié)果造成的損害風(fēng)險之間的平衡來定義的?；谶@一風(fēng)險-收益閾值，乳腺癌PRS結(jié)合已知的臨床風(fēng)險因素，發(fā)現(xiàn)有16%的人可以在40歲時做出明智的決定開始篩查，因為他們的風(fēng)險超過了平均50歲的風(fēng)險。另外，32%的人可能會推遲篩查，因為他們50歲時的風(fēng)險低于平均40歲時的風(fēng)險。在結(jié)直腸癌中也有類似的結(jié)果，在這種情況下，基于PRS的推薦建議PRS最高的百分之十的個體在42歲，而PRS最低的百分之十的個體在52歲時進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。
PRSs還可以幫助解釋高假陽性率的篩查試驗，其中前列腺癌篩查是最臭名昭著的。美國預(yù)防服務(wù)工作組建議不要進(jìn)行前列腺特異性抗原(PSA)篩查，因為對良性疾病的誤報和過度治療所造成的危害大于其益處。前列腺癌是相當(dāng)普遍的疾病，九分之一的男性在其一生中都會患這種疾病，這使得這個建議變得復(fù)雜。然而，侵襲性疾病導(dǎo)致的死亡并不常見，約占被診斷為前列腺癌的男性的1%。盡管大多數(shù)前列腺癌是良性的，前列腺癌仍然是男性癌癥死亡的第二大原因，而且即使最初發(fā)現(xiàn)的時候是低風(fēng)險疾病，往往也會發(fā)展成需要治療的疾病。前列腺癌PRS已被證明有助于識別疾病風(fēng)險顯著升高的男性，他們從PSA檢測中獲得更大的風(fēng)險 - 收益平衡。具體來說，通過PSA測試檢測侵襲性前列腺癌的陽性預(yù)測值在遺傳風(fēng)險最高的5%人群中約為25%，而在普通人群中約為12.5%。PRS評分在前50％的個體占所有侵襲性前列腺癌病例的76％，前20％的個體占42％。重要的是，前列腺癌PRS并不特定于侵襲性疾病，因此其用于優(yōu)先PSA篩查的用途僅解決了假陽性PSA檢測的問題，而不是過度治療良性疾病。使用額外的臨床風(fēng)險因素和作為平衡競爭的個體的健康風(fēng)險的積極監(jiān)測計劃可能有助于確定治療是否必要。因此，PRS有可能優(yōu)先為前列腺癌高危人群進(jìn)行篩查，并對陽性檢測后采取的行動進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖稍儭?/span>
基于PRS的生活規(guī)劃。最后，即使在缺乏預(yù)防性篩查和治療干預(yù)的情況下，PRSs也可能有價值。對于冠狀動脈疾病，遺傳風(fēng)險最高的五分之一人群可以通過保持最佳的生活方式習(xí)慣來抵消大部分的風(fēng)險，從而將總體患病風(fēng)險降低近一半。對于乳腺癌，如果遺傳風(fēng)險最高的十分之一的女性優(yōu)先選擇健康的生活方式，估計可避免20%所有可預(yù)防的乳腺癌病例的發(fā)生。從理論上講，讓高危人群清楚地了解疾病易感性的知識，強調(diào)健康行為的益處，將是推動和維持行為改變的眾多有效工具之一。阿爾茨海默病是一個更有趣的案例，因為關(guān)于生活方式的選擇是否可以減輕阿爾茨海默病的發(fā)作有一些爭論。阿爾茨海默病的PRS最近被證明能夠顯著地按照患者發(fā)病的平均年齡進(jìn)行分層。處于前四分位的PRS患者平均發(fā)病年齡為75歲，而處于后四分位的患者平均發(fā)病年齡為95歲。阿爾茨海默病受一種強烈的遺傳風(fēng)險因素——APOE狀態(tài)的影響。然而，即使通過將分析限制于對APOE-ε3等位基因純合的個體來消除該因子的影響，疾病發(fā)作的平均年齡的差異在遺傳風(fēng)險的頂部與底部十分位數(shù)中仍為10年。盡管健康行為的采用可能不會影響阿爾茨海默病的風(fēng)險，但這些信息可以為財務(wù)、法律和護(hù)理規(guī)劃提供信息。
展望
PRS效用的障礙和警告?；赑RSs的遺傳風(fēng)險評估開始顯示出其可識別出可能受益于預(yù)防性行動的部分人群的能力。然而，將PRSs應(yīng)用于實踐仍然存在許多科學(xué)、臨床和社會障礙。雖然我們將高風(fēng)險變異的效用與累積多基因風(fēng)險評估進(jìn)行了比較，但通過多基因確定個體水平風(fēng)險評估與家族性疾病遺傳檢測確定的高風(fēng)險個體相比存在更大的不確定性。這種不確定性的一個主要組成部分是由于高風(fēng)險變異的詢問通常涉及直接因果變異的鑒定，而多基因風(fēng)險評估可能包含與因果遺傳因子不完全相關(guān)的變異。這導(dǎo)致在評估整合進(jìn)PRS中的每個個體變異相關(guān)的效應(yīng)量時存在一些不確定性，并且降低了在所研究的群體之外的群體中進(jìn)行PRS風(fēng)險評估的普遍性。這個問題在從歐洲血統(tǒng)人群（大多數(shù)GWAS所應(yīng)用的人口）到非洲血統(tǒng)人群的風(fēng)險評估可轉(zhuǎn)移性方面最為明顯。
人們很容易將缺失的遺傳性（遺傳風(fēng)險的未知成分）作為多基因風(fēng)險估計特有的另一個不確定因素。然而，這一論點依賴于確定性家族性疾病變異與多基因風(fēng)險概率之間一個看似錯誤的二分法。事實上，最近的證據(jù)表明，家族性突變患病風(fēng)險也是有概率范圍的，也受多基因風(fēng)險的影響。例如，BRCA1或BRCA2突變攜帶者乳腺癌的絕對風(fēng)險受已知多基因危險因素的顯著影響，其效應(yīng)量大小與BRCA1或BRCA2突變攜帶者和非攜帶者一致但略小。已知的多基因風(fēng)險因子的累積影響足以改變BRCA1和BRCA2突變攜帶者的總體絕對風(fēng)險水平，從而改變?nèi)榉縳射線篩查建議。例如，位于乳腺癌風(fēng)險最低與最高PRS十分位數(shù)的BRCA1攜帶者在50歲時患乳腺癌的絕對風(fēng)險分別為21％和39％，而在年齡80歲時患乳腺癌的風(fēng)險為56％和75％。同樣，BRCA1攜帶者在80歲時患前列腺癌的風(fēng)險在7%到26%之間，BRCA2攜帶者在前列腺癌PRS的第5百分位數(shù)和第95百分位數(shù)之間的風(fēng)險在19%到61%之間。此外，還有一些已知的與多基因疾病風(fēng)險無關(guān)的多基因因子專門修飾BRCA1和BRCA2突變攜帶者的風(fēng)險。同樣，家族性高膽固醇血癥患者的多基因風(fēng)險也會顯著改變其心臟病發(fā)作的風(fēng)險。因此，對于通過測量的高風(fēng)險變異或多基因因素確定的高風(fēng)險個體來說，由于未經(jīng)測量的遺傳因素而導(dǎo)致的估計風(fēng)險的不確定性水平可能不會更大。由高風(fēng)險變異鑒定的高風(fēng)險個體的總體絕對風(fēng)險可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于多基因因素所賦予的風(fēng)險。然而，這只是根據(jù)可用干預(yù)措施的風(fēng)險與利益的平衡，轉(zhuǎn)化為可以對這些個體做出的不同建議。然而，應(yīng)該注意的是，對于家族性與多基因遺傳易感性的疾病，疾病表現(xiàn)，嚴(yán)重程度和可用的治療干預(yù)都可能存在差異。
PRS效用的其他障礙包括醫(yī)生和公共教育對多基因風(fēng)險的解釋，特別是在理解各種動態(tài)風(fēng)險指標(biāo)方面。最近對運動能力，飲食建議和其他方面未經(jīng)證實的遺傳檢測的趨勢可能使非專家難以區(qū)別于上述經(jīng)驗證的方法。由于早期的商業(yè)化努力，醫(yī)生和公眾輿論可能會對那些有效用的檢測產(chǎn)生負(fù)面偏見。缺乏信任可能會影響PRS的使用方式。例如，為了通過使用PRS提高臨床實踐的效力和效率，較低的多基因和臨床風(fēng)險的個體及其醫(yī)生可能需要延遲篩查或決定不采取治療干預(yù)，而與由于總體風(fēng)險增加而應(yīng)該加速篩查和治療干預(yù)的推薦相比，這種建議更具挑戰(zhàn)性。此外，必須制定有效地向醫(yī)生和個人傳達(dá)風(fēng)險信息的策略，并且可以針對不同的目標(biāo)受眾進(jìn)行定制，特別是當(dāng)其目的是推動預(yù)防行為的采用時。PRS信息以焦慮，宿命論思想或采用虛假安全感的形式產(chǎn)生的對社會心理學(xué)的不良影響必須被視為這種傳播策略的一部分。這些擔(dān)憂已被證明是輕微的86-88，但隨著模型的不斷改進(jìn)到能夠傳達(dá)相當(dāng)高風(fēng)險水平的程度，那時的PRS結(jié)果可能會變得更加驚人。隨著PRS評估的不斷發(fā)展，需要加強對基因歧視的保護(hù)，以鼓勵采用這種方法。最后，應(yīng)進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究來檢驗PRS的臨床效用。
未來發(fā)展方向。 PRS風(fēng)險評估的實用性目前受其簡單性的限制。未來的發(fā)展可以考慮多種研究方向，以提高其全面性，減少不確定性并提高普遍性。對于風(fēng)險溝通，開發(fā)方法以在個體水平上傳達(dá)與遺傳風(fēng)險評估相關(guān)的不確定性將是有用的，尤其是包含由測量和未測量因素產(chǎn)生的不確定性的方法。例如，統(tǒng)計模型17可用于預(yù)測尚未鑒定的GWAS位點的預(yù)期等位基因頻率和效應(yīng)量，以通過包括這些當(dāng)前未測量因子的PRS估計個體的未來遺傳風(fēng)險的分布。重要的是，我們預(yù)計由于未來的基因發(fā)現(xiàn)而導(dǎo)致重新分類的風(fēng)險不大，特別是考慮到缺乏中等或較大影響的低頻風(fēng)險變異。對于個人層面的決策，量化這種不確定性將是一個需要考慮的重要組成部分。為了提高全面性和減少不確定性，需要綜合家族風(fēng)險和多基因風(fēng)險的風(fēng)險評估。這將有助于減輕家族風(fēng)險或多基因檢測陰性可能傳達(dá)的虛假安全感相關(guān)的一些但并非所有的問題，并且將改善家族風(fēng)險和多基因遺傳檢測方式。通過使用全基因組預(yù)測模型而不是僅限于GWAS顯著性變異的模型，也可以提高全面性，盡管這也會導(dǎo)致對普遍性的進(jìn)一步擔(dān)憂。最終，應(yīng)該開發(fā)出更加動態(tài)的方法來估計個體遺傳變異相關(guān)的效應(yīng)，給出個體的遺傳，人口統(tǒng)計學(xué)和臨床風(fēng)險因素背景。一種解決方案是為每種疾病開發(fā)多個模型，以適應(yīng)不同的使用情況——甚至在測量同一事件在不同情況下的風(fēng)險時也是如此。例如，人口統(tǒng)計學(xué)，生活方式和臨床風(fēng)險因素的預(yù)后價值的平衡在整個生命周期中都會發(fā)生變化，應(yīng)予以考慮。最后，鑒于機(jī)器學(xué)習(xí)和人工智能的進(jìn)步，通過這些技術(shù)擴(kuò)展PRS模型可能是解決遺傳因素的變化影響及其與其他預(yù)后因素相互作用的更實際的解決方案，盡管這些技術(shù)用于遺傳風(fēng)險預(yù)測與其自身的問題相關(guān)聯(lián)，包括有效訓(xùn)練這些模型所需的大規(guī)模數(shù)據(jù)集的大小以及解釋黑匣子解決方案的困難。最終，我們認(rèn)為，我們知識的積累和公共興趣的爆炸式增長使我們達(dá)到了一個臨界點，此時應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模研究來證明多基因風(fēng)險評估的效用。
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