守護心臟健康 2020年9月29日，是第21個世界心臟日，而今年的主題為“用心愛心”。隨著科學技術(shù)的進步和公共宣傳的增加，人們對于高居世界死亡原因首位的心血管疾病的認知也逐漸提升。但心血管疾病的發(fā)病率本身卻仍然高居不下，甚至有逐年上升的趨勢，究其原因，除了由于生活條件改善而帶來的“三高”（高血壓、高血脂和高血糖）及冠心病之外，遺傳因素也在其中起到了一定推波助瀾的作用。除了像冠心病這種主要由環(huán)境因素與易感性基因相互作用而導致的疾病以外，還存在包括遺傳性心肌病在內(nèi)的多種單基因遺傳病。其中，肥厚型心肌病就是相對常見的一種（其發(fā)病率約為1/250-1/500），且目前仍缺乏特異性的藥物治療，大多只能通過酒精消融和心肌切除術(shù)緩解心肌肥厚造成的左室流出道梗阻，從而改善患者的臨床癥狀。而Mavacamten是一種從致病機理上降低心肌收縮力的心肌ATP酶抑制劑，可為肥厚型心肌病患者帶來一線曙光。目前的1-3期臨床試驗均取得喜人進展，能夠很好地緩解左室流出道梗阻，進而控制癥狀并改善生活質(zhì)量，也許不遠的將來就會投入市場，造福于肥厚型心肌病患者。
背景介紹 心肌過度收縮是肥厚型心肌病（HCM）的主要病理特征，也是左室流出道（LVOT）梗阻的主要決定因素。解決LVOT梗阻仍然是HCM最具挑戰(zhàn)性的治療重點之一。受累個體經(jīng)常出現(xiàn)致殘癥狀，這些癥狀可在LVOT梗阻減輕后得到改善?；颊叩乃幬镏委熌壳熬鶠榉羌膊√禺愋?，例如β受體阻滯劑、負性肌力鈣通道阻滯劑和丙吡胺，這些藥物雖然能提供不同程度的癥狀緩解，但經(jīng)常受到副作用的限制。 而Mavacamten是首個心肌肌球蛋白ATP酶選擇性變構(gòu)抑制劑類的新藥，可減少肌動蛋白-肌球蛋白橋的形成，從而降低心肌收縮力，改善心肌能量學。動物研究表明，Mavacamten可以劑量依賴性方式降低心肌收縮，并緩解LVOT梗阻。而2期臨床試驗（PIONEER-HCM）也重復了該結(jié)果，發(fā)現(xiàn)Mavacamten可降低患者運動后的LVOT梯度，增加峰值耗氧量（pVO2），并改善患者的癥狀。 研究方法 此次的3期隨機對照臨床試驗將251例梗阻性HCM患者（平均年齡58.5歲；41%的女性）按1：1隨機分到Mavacamten組或安慰劑組接受30天藥物治療，Mavacamten組每日接受一次Mavacamten（起始劑量5 mg）治療。每2–4周評估一次患者狀態(tài)，包括超聲心動圖、心電圖和采血進行的實驗室檢查并分析Mavacamten血漿濃度。主要終點包括pVO2每分鐘增加1.5 mL/kg或更多，同時紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級至少降低1級；或NYHA心功能分級未惡化，但pVO2每分鐘增加3.0 mL/kg或更多。次要終點評估運動后LVOT梯度，pVO2，NYHA心功能分級，堪薩斯心肌病問卷評分（KCCQ-CSS）和HCM癥狀問卷呼吸困難分級評分（HCMSQ-SoB）的改變。 主要發(fā)現(xiàn) 1.接受Mavacamten治療的123名患者中有45名（37％）達到主要終點，而接受安慰劑治療的128名患者中僅有22名（17％）。 圖1. 運動后LVOT梯度改變（藍色為Mavacamten組，紅色為安慰劑組） 2. 如圖1所示，與安慰劑組相比，Mavacamten組患者運動后LVOT梯度的降低（–36 mmHg；p<0.0001）及pVO2的增加都更多（+1.4 mL/kg；p=0.0006），癥狀評分也得到改善（KCCQ-CSS +9.1；HCMSQ-SoB –1.8；p<0.0001）。 圖2. NYHA心功能分級的改善情況 3. 如圖2所示，Mavacamten組中至少有34％的患者的NYHA心功能分級改善了一級（Mavacamten組80/123 VS安慰劑組40/128M；p <0.0001）。 4. Mavacamten的安全性和耐受性與安慰劑相似。且Mavacamten組在緊急治療中的不良事件一般較輕，而安慰劑組有一名患者發(fā)生猝死。 總結(jié)： 在過去的六十年里，肥厚型心肌病很少有完整的藥理學研究，大多數(shù)都是無長期隨訪的小規(guī)模非隨機隊列研究。而此研究中，Mavacamten治療可使梗阻性肥厚型心肌病患者的血流動力學狀態(tài)、心臟功能能力和主觀幸福感均得到臨床意義上的改善。如果Mavacamten最終在更大和更多樣化的人群中被證實臨床有效且長期治療安全后，這將突顯疾病特異性治療的益處，并成為肥厚型心肌病治療中一個非常讓人期待的發(fā)展階段。如果這種藥物能夠在年輕個體身上發(fā)揮藥效，那將會是遺傳性心肌病領(lǐng)域的一個偉大里程碑。 關(guān)于心肌病及相關(guān)檢測的更多介紹，詳見： 參考文獻 1. Olivotto I, et al. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):759-769. 2. Papadakis M, et al. Mavacamten: treatment aspirations in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2020 Sep 12;396(10253):736-737. 
