近日，《Circulation》上發(fā)表了一篇題為“Frequency，Penetrance，and Variable Expressivity of Dilated Cardiomyopathy–Associated Putative Pathogenic Gene Variants in UK Biobank Participants”的文章，通過3種變異檢測(cè)策略（1種主要策略，2種次要策略）對(duì)44個(gè)擴(kuò)張型心肌病（Dilated Cardiomyopathy，DCM）相關(guān)的假定致病基因進(jìn)行檢測(cè)，確定一般成年人群中DCM相關(guān)假定致病基因變異的頻率、外顯率以及可變表現(xiàn)度。
研究背景
DCM是一種遺傳性疾病，多為常染色體顯性遺傳，也存在X連鎖、常染色體隱性和線粒體遺傳的模式。DCM的主要特征是進(jìn)行性左心室（LV）或雙心室擴(kuò)張和收縮受損，但其并非完全由異常負(fù)荷（高血壓或心臟瓣膜病）或冠狀動(dòng)脈疾病導(dǎo)致。DCM患者易發(fā)生室性心律失常，約30%的患者甚至?xí)l(fā)生猝死。
作者主要通過軟件預(yù)測(cè)大多有害、人群頻率較低、相關(guān)疾病臨床表型等方面定義與DCM相關(guān)的假定致病變異。
研究方法
篩選UK Biobank中同時(shí)接受了全外顯子組測(cè)序（WES），心電圖（ECG）和心血管磁共振（CMR）的受試者進(jìn)行研究（見圖1）。
圖1：研究人群選擇標(biāo)準(zhǔn)。
注：A. 流程圖展示研究人群的篩選順序/排除標(biāo)準(zhǔn)。B. 韋恩圖顯示UK Biobank人群中做WES、12導(dǎo)聯(lián)ECG和CMR的受試者數(shù)量。
使用3種變異檢測(cè)策略（1種主要策略，2種次要策略）識(shí)別DCM患者中44個(gè)假定致病基因。觀察到的表型分級(jí)為：DCM（臨床或心血管磁共振診斷）；早期DCM特征（包括心律失?；騻鲗?dǎo)疾病、孤立性心室擴(kuò)張、低收縮性非擴(kuò)張型心肌?。换虮硇完幮裕ㄒ妶D2）。
圖2：在攜帶DCM相關(guān)假定致病變異的受試者中，3種變異過濾策略用于表型確定、分類和臨床/亞臨床表型。
注：CDC=心臟傳導(dǎo)疾?。籆MP=心肌??；CMR=心血管磁共振；DCM=擴(kuò)張型心肌?。籈SC=歐洲心臟病學(xué)會(huì)；FAF=過濾等位基因頻率；pLOF=預(yù)測(cè)的功能喪失變體；PVC=室性早搏；VT=室性心動(dòng)過速；WES=全外顯子組測(cè)序。
研究成果
根據(jù)第一種變異檢測(cè)策略（主要檢測(cè)策略），在18665名受試者中，有1463名（7.8%）存在1種以上的假定致病變異。0.34%的受試者為臨床DCM，5.7%的受試者有早期DCM特征。根據(jù)ECG和心血管磁共振，有1.6%的受試者為亞臨床DCM，另有15.9%的受試者存在早期DCM特征。心律失常或傳導(dǎo)疾?。?5.2%）是最常見的早期DCM特征，其次是低動(dòng)力非擴(kuò)張型心肌病。所有3種變異檢測(cè)策略的綜合臨床/亞臨床外顯率在30%以下。與攜帶中度/有限證據(jù)的基因變異受試者相比，在攜帶確定/強(qiáng)證據(jù)的假定致病基因變異的受試者中，臨床DCM更為普遍。
總結(jié)
在UK Biobank中，約1/6攜帶DCM相關(guān)假定致病變異的成人ECG和/或心血管磁共振都會(huì)表現(xiàn)出亞臨床表型，最常見的是在無實(shí)質(zhì)性心功能障礙的情況下出現(xiàn)心律失常?？紤]到變異致病性判定的困難、疾病的外顯率低和臨床可操作性的不確定性，目前將基因優(yōu)先的方法應(yīng)用于DCM的臨床決策是有挑戰(zhàn)性的，但可能對(duì)表現(xiàn)出相對(duì)較高外顯率的臨床可操作基因有用。
醫(yī)學(xué)觀念
新發(fā)現(xiàn)
· 在攜帶DCM相關(guān)假定致病基因變異的個(gè)體中，通過ECG和心血管磁共振檢測(cè)到的DCM和早期DCM特征（如亞臨床DCM）的發(fā)生率是臨床表現(xiàn)的DCM或早期特征的近4倍（23.7%比6.1%）。
· 超過90%的攜帶DCM相關(guān)假定致病基因變異的受試者沒有DCM病史。
· 與攜帶中度/有限證據(jù)的基因變異受試者相比，在攜帶確定/強(qiáng)證據(jù)的假定致病基因變異的受試者中，臨床DCM更為普遍，但在臨床和亞臨床表型的組合中沒有顯著差異。
· DCM相關(guān)單一假定致病變異的總體臨床/亞臨床外顯率在基因之間差異很大，范圍從0到66.7%。
臨床意義
心律失常和心臟傳導(dǎo)疾病是DCM相關(guān)的假定致病變異中最常見的早期表現(xiàn)，大多發(fā)生在結(jié)構(gòu)或功能異常發(fā)生之前。
由于DCM相關(guān)假定致病變異的外顯率低且對(duì)DCM遺傳結(jié)構(gòu)的不完全了解，大基因組的DCM基因優(yōu)先篩選方法并不適合一般人群。
參考文獻(xiàn)
Shah RA, Asatryan B, Sharaf Dabbagh G, Aung N, et al. Frequency, Penetrance, and Variable Expressivity of Dilated Cardiomyopathy-Associated Putative Pathogenic Gene Variants in UK Biobank Participants. Circulation. 2022 Jul 12;146(2):110-124.
往期回顧
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