圖文摘要：
關(guān)鍵問題
線粒體功能障礙可能是肥厚型心肌?。℉CM）患者疾病的主要驅(qū)動因素。目前缺乏關(guān)于人類受試者，特別是基因型陰性患者線粒體功能改變的綜合報告。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)
在基因型陰性的HCM患者（非基因型陽性的患者）中，線粒體功能障礙與室間隔肥厚有關(guān)。
超微結(jié)構(gòu)分析揭示了心肌細胞結(jié)構(gòu)的破壞與線粒體功能障礙之間的緊密聯(lián)系。
NAD+和elamipretide（心磷脂過氧化物酶抑制劑）治療均通過改善NADH驅(qū)動的呼吸來促進線粒體呼吸。
結(jié)論
線粒體功能障礙可以通過心肌細胞結(jié)構(gòu)的破壞來解釋，并且與基因型陰性的HCM患者的間隔肥厚有關(guān)。旨在改善線粒體功能的治療可以預防或改善HCM患者的心臟病，尤其是基因型陰性的患者。
肥厚型心肌病是一種非常普遍的心臟病，可能由線粒體功能障礙引起。研究人員發(fā)現(xiàn)，在沒有致病突變的患者中，疾病嚴重程度與線粒體功能障礙之間存在密切聯(lián)系。線粒體功能障礙通過刺激NADH驅(qū)動的呼吸得以糾正，這表明盡管疾病晚期仍有治療潛力。大多數(shù)新診斷的患者沒有致病突變，對肌絲靶向治療的反應(yīng)可能較差。因此，這些患者可能特別受益于線粒體治療。在細胞水平上，線粒體功能障礙與線粒體紊亂密切相關(guān)，這意味著心肌細胞結(jié)構(gòu)的維持是心臟病的一個重要研究領(lǐng)域。
注：共收集了59例肥厚型心肌病患者的心肌切除組織樣本和14例未衰竭的供體左心室心臟組織樣本（NF donor）。對其中47例肥厚型心肌病患者進行了所有已知的肥厚型心肌病相關(guān)基因的基因檢測。在23例患者中發(fā)現(xiàn)了致病突變（基因型陽性；G陽性）；另外24例患者被稱為基因型陰性（G陰性）。本研究中納入的所有受試者的臨床信息和超聲心動圖特征均可用。對肥厚型心肌病樣本進行呼吸測定，以評估氧化磷酸化（N=59）和脂肪酸氧化（N=37）的能力。在13個樣本中，研究了Elamipretide和提高NAD+水平的效果。對19例肥厚型心肌病樣本和5例未衰竭的供體心臟樣本進行透射電鏡檢查，以評估心肌細胞的超微結(jié)構(gòu)。對12-19例HCM樣本和5-8例未衰竭的供體心臟樣本進行免疫印跡測定OXPHOS蛋白亞基、參與線粒體動力學的蛋白和微管蛋白譜的豐度。
研究的局限性和臨床意義
由于沒有新鮮組織，研究人員沒有對未衰竭心臟的線粒體呼吸功能進行研究，因此無法確定HCM的功能改變與健康心臟相比如何。相反，研究人員將線粒體表現(xiàn)與疾病的臨床方面聯(lián)系起來，以深入了解線粒體損傷在HCM病理生理學中的作用。在G陰性患者中，線粒體功能障礙與室間隔增厚密切相關(guān)，而在G陽性患者中，肥厚可能是對肌節(jié)突變誘導的肌絲效率低下的反應(yīng)。由于只有在心肌切除術(shù)時才能獲得組織，研究人員無法確定線粒體功能障礙和心肌肥厚之間的因果關(guān)系。然而，研究人員提出，特別是在G陰性患者中，靶向線粒體功能可能會阻止和逆轉(zhuǎn)疾病進展，而在G陽性患者中，糾正肌節(jié)突變介導的肌絲功能障礙可能更有效。事實上，在評估肌球蛋白抑制劑mavacamten有效性的EXPLORER-HCM試驗中，HCM的G陽性患者達到主要終點的比例高于G陰性患者。
結(jié)論
HCM的線粒體損傷與心肌細胞結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)，并與G陰性患者的間隔肥厚有關(guān)。NADH相關(guān)呼吸受損是主要的線粒體呼吸缺陷，可通過提高線粒體NAD+水平和Elamipretide來增強。鑒于該亞群中線粒體損傷和室間隔增厚之間的密切聯(lián)系，線粒體靶向治療可能預防或改善心臟病，特別是在G陰性的HCM患者中。研究人員的數(shù)據(jù)為線粒體藥物治療HCM的潛力提供了證據(jù)，有必要進行進一步的研究。
關(guān)于線粒體疾病的檢測，安智因生物可提供全外顯子組檢測和/或線粒體基因組檢測：
· 全外顯子組檢測
檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力、聽力等系統(tǒng)的至少十二大類3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。
· 線粒體基因組檢測
檢測人類線粒體基因組37個基因及D-loop區(qū)。
參考文獻
Nollet EE, Duursma I, Rozenbaum A, et al. Mitochondrial dysfunction in human hypertrophic cardiomyopathy is linked to cardiomyocyte architecture disruption and corrected by improving NADH-driven mitochondrial respiration. Eur Heart J, 2023 Apr 1; 44(13): 1170-1185.
往期回顧
《尸檢無明確結(jié)果的心原性猝死（SCD）病例中的隱匿性心肌?。–CM）及對家庭成員的影響》
《新突破 | 《Nature Medicine》發(fā)布肥厚型心肌病基因治療新進展——突變特異性基因變異有望實現(xiàn)》
