本文繼之前發(fā)布的《2022年ACC/AHA主動脈疾病診斷和管理指南——遺傳性胸主動脈疾?。℉TAD）更新（一）》的內(nèi)容繼續(xù)進行總結(jié)與歸納，主要包括馬凡綜合征（MFS）、Loeys-Dietz綜合征（LDS）、血管型Ehlers-Danlos綜合征（vEDS）、Turner綜合征（Turner Syndrome），以及關(guān)于ACTA2、PRKG1、MYH11、MYLK、LOX和二葉式主動脈瓣（BAV）與基因變異及外科干預措施等相關(guān)內(nèi)容的介紹。
一、馬凡綜合征（Marfan Syndrome，MFS）
（一）MFS的介紹
MFS是一種常染色體顯性遺傳的結(jié)締組織疾病，由FBN1基因上的（可能）致病變異引起，每5000人中就有1人患病，可累及骨骼、眼、肺、皮膚、神經(jīng)和心血管系統(tǒng)的表型特征。目前修改后的Ghent標準包括基因檢測、系統(tǒng)評分、晶狀體異位和家族史。MFS患者會出現(xiàn)累及主動脈根部（主動脈竇）的動脈瘤，并有發(fā)生主動脈夾層的風險，但胸降主動脈和腹主動脈瘤（AAAs）并不常見。B型主動脈夾層是約10% MFS患者的初始主動脈事件，即使之前進行過主動脈根部置換術(shù)也有發(fā)病風險。主動脈影像學檢查通常每年進行一次，檢查頻率取決于年齡、主動脈直徑、主動脈生長速度和家族史。預防性主動脈根部置換術(shù)治療動脈瘤可預防A型夾層，并提高MFS患者的生存率。
（二）MFS的外科干預措施
在MFS患者中，主動脈根部直徑≥5.0 cm，推薦進行主動脈根部和升主動脈置換術(shù)。對于主動脈根部直徑≥4.5 cm，以及具有主動脈夾層風險增加相關(guān)特征（見表1）的MFS患者，由多學科主動脈團隊中經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生進行主動脈根部和升主動脈置換術(shù)是合理的。
在一些MFS患者中，約20%的患者在主動脈根部直徑<5.0 cm時進行選擇性手術(shù)。早期主動脈手術(shù)的指征可能包括主動脈快速生長（≥0.3 cm/年）、主動脈夾層家族史、妊娠意愿、嚴重瓣膜反流和患者意愿。對于大多數(shù)MFS患者，主動脈生長速度相對較慢，但隨著主動脈大小的增加，生長速度也會增加。
表1.MFS主動脈并發(fā)癥風險增加的相關(guān)特征
二、Loeys-Dietz綜合征（Loeys-Dietz Syndrome，LDS）
（一）LDS的介紹
LDS的特征是主動脈和分支血管動脈瘤和夾層、動脈迂曲以及類似于MFS的骨骼特征，但具有獨特的顱面和皮膚特征。5個基因上的（可能）致病變異可導致LDS，也稱為轉(zhuǎn)化生長因子-β血管病。與LDS相關(guān)的基因（特別是TGFBR1和TGFBR2）上的一些（可能）致病變異，可能具有早發(fā)性胸主動脈疾病（TAD）的風險。所有與LDS相關(guān)的基因都會有主動脈根部遠端以及分支血管和顱內(nèi)動脈瘤受累的風險。大多數(shù)臨床信息可用于攜帶TGFBR1和TGFBR2（可能）致病變異的患者。SMAD3的（可能）致病變異與過早骨關(guān)節(jié)炎和晚發(fā)性TAD有關(guān)。攜帶TGFB2和TGFB3變異的患者的主動脈和分支血管疾病的信息較少。從頭部到骨盆的計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）可用于評估動脈瘤和動脈迂曲。
主動脈根部和升主動脈瘤以及主動脈夾層是LDS發(fā)病和死亡的主要原因。當與TGFBR1、TGFBR2和SMAD3的（可能）致病變異相關(guān)時，LDS的主動脈夾層可能發(fā)生在相對較小的主動脈直徑處。特定的基因變異和主動脈外表型特征的嚴重程度，包括顱面特征、動脈迂曲程度、皮膚表現(xiàn)和家族史，決定了主動脈事件的風險。主動脈根部和升主動脈直徑通常通過經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）測量。BAV在LDS中更為常見，也可通過TTE進行診斷。攜帶某些（可能）致病變異的LDS患者在主動脈直徑相對較小的情況下會發(fā)生主動脈夾層的風險。對于LDS患者，應在初步診斷后6個月確定主動脈大小的穩(wěn)定性，一旦確定穩(wěn)定性，則每年應進行影像學檢查。
（二）LDS的外科干預措施
· 對于LDS和主動脈擴張患者，預防性主動脈根部和升主動脈置換術(shù)的手術(shù)閾值應根據(jù)特定的基因變異、主動脈直徑、主動脈生長速度、主動脈外表型特征、家族史、患者年齡和性別，以及醫(yī)生和患者的意愿來確定（見表2）。
· 對于攜帶TGFBR1、TGFBR2或SMAD3（可能）致病變異的LDS患者，在主動脈弓、降主動脈或腹主動脈直徑≥4.5 cm時，可考慮根據(jù)特定的基因變異、患者年齡、主動脈生長速度、家族史、存在的高危特征和手術(shù)風險進行置換術(shù)。（見表2）。
表2. 基于基因變異的LDS預防性主動脈根部和升主動脈置換術(shù)的手術(shù)閾值
*當存在與主動脈夾層風險較高的相關(guān)特征時，推薦攜帶TGFBR1和TGFBR2（可能）致病變異的LDS患者在較小主動脈直徑處進行手術(shù)，而與主動脈夾層風險較高的相關(guān)特征包括：某些特定的（可能）致病變異；攜帶TGFBR2變異且體型較小的女性；嚴重的主動脈外表型特征（如顱縫早閉、腭裂、眼距過寬、懸雍垂裂、明顯的動脈迂曲、增寬的疤痕和半透明的皮膚）；主動脈夾層家族史（尤其是年輕或主動脈直徑相對較小的患者）；主動脈生長速度>0.3 cm/年。
?家族史、年齡和主動脈生長速度也會影響手術(shù)閾值。
?TGFB2基因上的（可能）致病變異與TGFBR2基因上的變異不同。
COR：推薦等級；LOE：證據(jù)水平。
三、血管型Ehlers-Danlos綜合征（Vascular Ehlers-Danlos Syndrome，vEDS）
每5萬至10萬人中就有1人患病，由COL3A1基因上的（可能）致病變異引起，并導致年輕時自發(fā)性主動脈夾層、動脈瘤破裂。動脈病理的發(fā)生和嚴重程度與特定的COL3A1（可能）致病變異相關(guān)。值得注意的是，vEDS的主動脈和動脈分支即使沒有明顯的擴張，也可能發(fā)生破裂（或夾層）。
鑒于缺乏數(shù)據(jù)和罕見的情況，vEDS的妊娠管理指南有限。vEDS繼續(xù)妊娠的決定是復雜的；對于一些攜帶特定基因變異、無效突變和正常血管成像的女性，風險可能較低，但醫(yī)生和患者的共同決策至關(guān)重要。
四、Turner綜合征（Turner Syndrome）
每2500個女嬰中就有1個患有Turner綜合征，其原因是受累個體所有或部分細胞中的第二條X染色體完全或部分丟失。大約50%的Turner綜合征患者有心血管缺陷，包括BAV（15%-30%）、主動脈狹窄（7%-18%）和升主動脈擴張（33%）。
二、關(guān)于ACTA2、PRKG1、MYH11、MYLK和LOX（可能）致病變異的介紹
攜帶ACTA2、PRKG1、MYH11、MYLK和LOX的（可能）致病變異對常染色體顯性遺傳的TAD具有高度滲透性風險。與每個基因相關(guān)的具體表型特征如下：
· ACTA2突變患者主要表現(xiàn)為A型或B型主動脈夾層，有累及主動脈根部和升主動脈的動脈瘤，以及一部分（可能）致病變異易患閉塞性血管疾病。攜帶特定（可能）致病變異的個體應進行冠狀動脈疾病和腦血管疾病的篩查。ACTA2突變的患者在主動脈直徑<4.5 cm時可能會發(fā)生A型主動脈夾層，而考慮在直徑<4.5 cm時進行手術(shù)取決于是否存在其他風險因素。
· PRKG1突變患者相關(guān)的HTAD可出現(xiàn)在青少年晚期，即使之前沒有主動脈擴張也會發(fā)生A型或B型主動脈夾層。
· MYH11突變患者主要表現(xiàn)為A型或B型主動脈夾層（A型主動脈夾層可能表現(xiàn)為主動脈直徑<5.0 cm），有累及主動脈根部和升主動脈的動脈瘤，并可能患有外周動脈疾病。
· MYLK突變患者當年齡>40歲時，即使之前幾乎沒有主動脈擴張（主動脈直徑中位數(shù)為4.25 cm）也會發(fā)生A型主動脈夾層。
· LOX突變患者可出現(xiàn)主動脈根部動脈瘤、根部和升主動脈的梭狀擴張（可延伸至主動脈弓）或A型主動脈夾層，可能有輕微MFS的全身特征。
關(guān)于非綜合征型遺傳性胸主動脈疾?。╪sHTAD）主動脈修復的時機取決于主動脈直徑、年齡、家族史以及是否存在其他風險因素（見表3）。
表3.基于主動脈夾層基因變異和其他風險因素的nsHTAD預防性主動脈根部和升主動脈置換術(shù)的手術(shù)閾值
*患者有主動脈夾層的風險因素（伴輕微主動脈擴張的A型主動脈夾層家族史，主動脈生長速度≥-0.3 cm/年）或需要手術(shù)治療的嚴重瓣膜疾病。
?對于有A型主動脈夾層家族史的患者，在沒有或輕微主動脈擴張、主動脈生長速度≥-0.3 cm/年或患者要求的情況下，可以考慮早期手術(shù)。
COR：推薦等級；LOE：證據(jù)水平。
六、二葉式主動脈瓣（BAV）
BAV是一種常見的先天性瓣膜病，影響約1%的人口，男女比例為2：1到3：1。BAV最常見于偶發(fā)性，但可能以常染色體顯性模式遺傳，外顯率可變。BAV可能與其他先天性心血管缺陷或主動脈疾病相關(guān)。BAV通常與主動脈瓣功能障礙（狹窄或反流）相關(guān)，并有感染性心內(nèi)膜炎的風險。BAV患者通常有主動脈擴張或影響主動脈根部、升主動脈或兩者的動脈瘤，主動脈瘤的患病率隨年齡增長而增加。
HTAD的某些類型會增加BAV的患病率。例如，BAV存在于約10%的LDS患者（攜帶TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2和TGFB3（可能）致病變異）中，以及攜帶NOTCH1、ACTA2、MAT2A、SMAD6和LOX（可能）致病變異的HTAD患者也會增加BAV的患病率。
重要的是，大多數(shù)接受基因檢測的BAV和TAA患者即使有家族史也不會檢測出（可能）致病變異。然而，如果有家族史，醫(yī)學遺傳學家或遺傳性主動脈病專家應評估、建議并對BAV和主動脈病患者進行基因檢測。
參考文獻
Isselbacher EM, Preventza O, Black JH 3rd, et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 2022 Nov 2.
往期回顧：
《2022年ACC/AHA主動脈疾病診斷和管理指南——遺傳性胸主動脈疾病（HTAD）更新（一）》
