近日，在《Circulation: Genomic and Precision Medicine》上刊登了一篇名為“Estimating the Post-Test Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants ”的文章，發(fā)現(xiàn)三維變異位點的位置，體外功能學和軟件預測結合起來能夠提供的診斷信息與臨床上對10個雜合子進行臨床分型的效力相同。 一、研究背景 基因圖譜的普及揭示了基因變異和疾病之間的許多關聯(lián)。然而，在大部分健康人群中進行的大規(guī)模表型研究和DNA測序表明：目前被注釋為致病的變異在健康人群中比之前認知的更為常見。此外，經(jīng)常在健康和疑似患病的個體中觀察到與疾病相關的基因的一些新的和罕見的變異。為了研究這些變異是否可以成為疾病的有用預測因素，Krystian Kozek等人評估了心臟鉀通道基因KCNH2的變異在多大程度上可以預測常染色體顯性遺傳病長QT綜合征（LQTS）。 二、研究方法 使用貝葉斯方法（結合變異功能、蛋白質結構和硅預測改變的變異特性）估算了每個KCNH2變異存在時LQTS診斷的概率。該方法應用于存在871個KCNH2錯義或框內插入/缺失變異的4000多個雜合子個體（文獻和gnomAD），并在存在266個KCNH2錯義或框內插入/缺失變異的933個雜合子個體中進行驗證（KCNH2變異雜合攜帶者隊列）。 三、研究結果 ☆LQTS概率與體外功能學和硅特征相關； ☆LQTS概率的大小隨三維空間中的殘差定位變化； ☆基于僅在一個雜合子中發(fā)現(xiàn)的KCNH2變異評估的LQTS測試后概率是可預測的； ☆通過加入KCNH2變異特征，改進了LQTS測試后概率的評估； ☆GnomAD數(shù)據(jù)對于構建最可靠的LQTS概率評估至關重要； ☆KCNH2變異特征與臨床表型雜合子等價。 四、小結 利用體外功能研究、LQTS概率密度和廣泛的硅預測因子評估疾病的先驗概率。然后將這些評估與患者數(shù)據(jù)結合起來，形成每個變異的測試后患病概率。當應用于KCNH2變異特異性LQTS疾病概率時，已證實這些體外功能學和硅變異特征提供的診斷信息與臨床上對10個雜合子進行臨床分型的效力相同。 參考文獻 Kozek K, Wada Y, Sala L, et al. Estimating the Posttest Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare KCNH2 Variants. Circ Genom Precis Med. 2021 Aug;14(4):e003289. 更多心律失常相關信息，詳見： 《FLNC截短變異攜帶者左心室收縮功能障礙與頻發(fā)室性心律失常及終末期心力衰竭的關聯(lián)》 《Genetics in Medicine：遺傳性心律失常變異解讀規(guī)則的修改建議——基于疾病隊列和人群控制的定量分析》
