前
言
影響個(gè)體對藥物反應(yīng)的因素很多，包括內(nèi)源性因素如患者的年齡、性別、種族/民族、遺傳、疾病狀態(tài)和器官功能，其它生理變化如懷孕、哺乳，以及外源性因素如吸煙和飲食等。多項(xiàng)研究證實(shí)，基因變異是導(dǎo)致個(gè)體疾病表現(xiàn)和藥物反應(yīng)多樣性的首要原因，這一觀點(diǎn)目前已得到廣泛認(rèn)可。藥物基因組學(xué)（Pharmacogenomics, PGx）是從遺傳學(xué)角度解釋藥物作用個(gè)體差異的學(xué)科，通過分子生物學(xué)方法對個(gè)體的藥物相關(guān)基因進(jìn)行檢測，臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者的基因分型結(jié)果評估藥物的反應(yīng)性，再結(jié)合患者的病情及實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，“量體裁衣”的選擇適合個(gè)體的藥物種類及劑量，實(shí)現(xiàn)提高藥物療效、降低毒副作用的目的，同時(shí)能夠減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，合理化配置醫(yī)療資源，減少不必要的浪費(fèi)（見圖1）。
圖1 傳統(tǒng)的用藥模式與藥物基因組學(xué)（PGx）模式
腎病是一類嚴(yán)重影響人類健康的常見病，其病因復(fù)雜，可能發(fā)生腎性高血壓、腎性貧血、腎性骨病、水電解質(zhì)紊亂、感染、心衰等并發(fā)癥，而患者尤其是老年患者往往同時(shí)存在心腦血管病、糖尿病等合并癥，患者個(gè)體差異大，普遍存在聯(lián)合用藥、診治較為復(fù)雜的特點(diǎn)，這也為腎病的精準(zhǔn)治療提出了更高的要求。
藥物體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物作用靶點(diǎn)相關(guān)基因的遺傳變異及其表達(dá)水平的變化可通過影響藥物在體內(nèi)的濃度和敏感性，導(dǎo)致藥物反應(yīng)性的個(gè)體差異。藥物基因組學(xué)是基因檢測指導(dǎo)腎病精準(zhǔn)藥物治療的重要基礎(chǔ)，目前美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）、藥物基因組學(xué)知識(shí)庫（www.pharmacgkb.org/）等為腎病常用的抗凝藥物、抗血小板藥物、他汀類藥物和移植用藥提供了較高級別證據(jù)的臨床推薦（見表1）。
心血管病用藥
心血管病是慢性腎?。╟hronic kidney disease, CKD）患者的主要并發(fā)癥。繼發(fā)于CKD的心血管病的特征是心臟重塑、動(dòng)脈粥樣硬化和動(dòng)脈硬化。目前心血管病的藥物基因組學(xué)研究和臨床應(yīng)用是最為活躍的一個(gè)領(lǐng)域，華法林、氯吡格雷、辛伐他汀等藥物的基因檢測都已被納入FDA的藥品說明和相關(guān)指南中。
01 華法林
華法林是一種維生素K拮抗劑，通過抑制凝血因子II、VII、IX、X和蛋白C、S的形成來抑制凝血，其臨床療效和不良反應(yīng)存在很大的個(gè)體差異，血藥濃度過高或敏感性增加可導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件。因此，需要在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)頻繁監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR），以確定華法林的最適劑量。腎功能受損的患者在使用華法林時(shí)，抗凝效果更差、大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，所以需要更低劑量的華法林。
華法林的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)受多種基因型的影響。已知藥物代謝酶CYP2C9、CYP4F2以及影響藥物敏感性的VKORC1基因變異是影響華法林劑量的主要遺傳因素，臨床已用于預(yù)測達(dá)到最佳抗凝效果（INR）所需的華法林起始劑量。
02 氯吡格雷
抗血小板藥物（普拉格雷、替格瑞洛、氯吡格雷）適用于冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)以及腎動(dòng)脈支架植入術(shù)后的患者。由于這類藥物存在不同的出血、治療失敗和增加用藥成本的風(fēng)險(xiǎn)，缺乏有效的治療反應(yīng)生物標(biāo)志物成為其臨床應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)。
最常用的處方藥物氯吡格雷是一種前藥，需要經(jīng)過CYP2C19酶代謝成活性物質(zhì)才能發(fā)揮抗血小板聚集的作用。CYP2C19代謝酶活性降低的患者（慢代謝）體內(nèi)活性代謝物生成減少，血小板抑制率降低。相反，CYP2C19活性增加的患者（快代謝和超快代謝）由于其氯吡格雷活性代謝物的生成增加，因此，理論上具有更高的血小板抑制率和出血風(fēng)險(xiǎn)。
03 他汀類
辛伐他汀、阿托伐他汀等他汀類藥物是常用的降膽固醇藥物，肌毒性是他汀類藥物罕見且最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可進(jìn)一步發(fā)展為橫紋肌溶解癥。盡管大多數(shù)他汀類藥物的毒性風(fēng)險(xiǎn)較低，但大劑量（80mg）辛伐他汀的風(fēng)險(xiǎn)可能略高于其他他汀類藥物（36mg）。
有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽 OATP1B1由SLCO1B1基因編碼，該基因第5號(hào)外顯子的c.521T>C（Val174Ala）多態(tài)性是亞洲人群中的主要遺傳變異，CC基因型個(gè)體OATP1B1對其底物的攝取能力顯著降低，使辛伐他汀、阿托伐他汀等藥物的血藥濃度升高，肌病和橫紋肌溶解癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，為了降低肌病等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床根據(jù)SLCO1B1基因型選擇合適種類和劑量的他汀類藥物進(jìn)行治療。
移植用藥
腎移植是慢性腎病5期（終末期）患者的首選治療方法，移植后用藥如硫唑嘌呤、他克莫司、伏立康唑等具有有效治療窗窄，且患者對藥物的反應(yīng)差異大等特點(diǎn)。如前所述，遺傳因素是藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因，因此，腎移植后用藥也是目前藥物基因組學(xué)臨床應(yīng)用較多的一個(gè)領(lǐng)域。
01 硫唑嘌呤
硫唑嘌呤是移植后用于長期維持免疫抑制治療的抗代謝物，是腎移植患者降低成本的重要策略。硫唑嘌呤作為前體藥物在肝臟內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為6-巰基嘌呤（6-MP）。6-MP可經(jīng)TPMT代謝為無活性的6-甲巰基嘌呤（6-MMP）。TPMT活性降低可增加巰嘌呤類藥物的造血系統(tǒng)毒性（嚴(yán)重的骨髓抑制）。
FDA已批準(zhǔn)在硫唑嘌呤的藥品說明書中增加在用藥前進(jìn)行TPMT基因多態(tài)性檢測的建議。CPIC建議TPMT酶活性低的個(gè)體在接受6-MP治療時(shí)減少用藥劑量，中間代謝型個(gè)體的起始劑量為常規(guī)劑量的30~70％，慢代謝型個(gè)體應(yīng)減少至常規(guī)用藥劑量的1/10，或每周3次給予常規(guī)劑量的藥物，或考慮更換其他藥物，以避免發(fā)生嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性。此外，TPMT活性極高的個(gè)體接受常規(guī)劑量的6-MP治療時(shí)可能達(dá)不到治療效果。
02 他克莫司
他克莫司是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，是移植后長期免疫抑制治療的基礎(chǔ)藥物。其臨床應(yīng)用以常規(guī)治療的藥物監(jiān)測為特點(diǎn)，治療窗窄，個(gè)體間血藥濃度差異大。器官移植患者應(yīng)用他克莫司后血藥濃度偏低可導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)和藥物敏感性降低；血藥濃度偏高則容易發(fā)生腎毒性、神經(jīng)毒性、糖尿病、高血脂癥、高血壓和胃腸道紊亂等不良反應(yīng)。
CYP3A5在他克莫司的代謝中起重要作用，其活性降低可導(dǎo)致他克莫司的血藥濃度升高，不良反應(yīng)增加。CPIC指南建議攜帶CYP3A5*3/*3基因型的移植患者減少他克莫司的用藥劑量，以避免發(fā)生藥物不良反應(yīng)。
03 伏立康唑
伏立康唑是一種三唑類抗真菌藥物，用于腎移植和侵襲性真菌感染患者。與上述移植后用藥相似，伏立康唑的藥物反應(yīng)個(gè)體差異性大，治療窗較窄，需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。
伏立康唑的代謝主要通過CYP2C19進(jìn)行。CYP2C19 快代謝與慢代謝個(gè)體伏立康唑的血藥濃度存在顯著差異，慢代謝個(gè)體在應(yīng)用常規(guī)劑量藥物時(shí)可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)，建議減少用藥劑量；在常規(guī)劑量治療時(shí)，若快代謝個(gè)體療效不佳或慢代謝個(gè)體出現(xiàn)毒副反應(yīng)時(shí)均應(yīng)考慮更換藥物。FDA批準(zhǔn)的藥品說明書中指出應(yīng)用伏立康唑前需檢測CYP2C19基因型，以確保用藥安全。
高尿酸用藥
高尿酸血癥是慢性腎病患者最常見的并發(fā)癥，是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。別嘌呤醇通常用于降低尿酸水平，該藥是造成藥物相關(guān)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（severe cutaneous adverse reactions , SCARs）的主要原因之一，包括中毒性表皮壞死溶解和Steven Johnson綜合征。
藥物引起的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位點(diǎn)的HLA-B*58:01等位基因有關(guān)。HLA-B*58:01最初在東亞人群中發(fā)現(xiàn)，研究證實(shí)，該位點(diǎn)是別嘌呤醇嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的最大危險(xiǎn)因素和特異性基因標(biāo)志物。攜帶至少一個(gè)HLA-B*58:01等位基因的患者，使用別嘌呤醇發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。CPIC指南建議，攜帶HLA-B*58:01等位基因的患者禁用別嘌呤醇。
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圖/文：醫(yī)學(xué)部
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