脂蛋白(a)是一種導致動脈粥樣硬化的低密度脂蛋白樣顆粒，其循環(huán)水平在很大程度上由遺傳因素決定，家族性高膽固醇血癥（FH）患者的脂蛋白(a)升高，但原因尚不清楚。近日，《JACC》上刊登了一篇名為“Ascertainment Bias in the Association Between Elevated Lipoprotein(a) and Familial Hypercholesterolemia”的文章，這項研究比較了從臨床和遺傳上分別確診為FH的個體之間的脂蛋白(a)水平和相關遺傳因素。
醫(yī) 學 知 識 家族性高脂血癥和脂蛋白(a)升高是早期動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的獨立危險因素。同時出現(xiàn)這兩種情況的患者比單獨出現(xiàn)一種的患者更容易被臨床識別。 轉(zhuǎn) 化 前 景 需要進一步研究來確定，家族性高膽固醇血癥和脂蛋白（a）升高的患者是否能從同時治療低密度脂蛋白膽固醇（LDC-C）和脂蛋白（a）的藥物中獲得比單獨降低一種的藥物更大的益處。 該研究調(diào)查了臨床診斷為FH的個體（FH隊列，n=391）和普通人群中經(jīng)遺傳學診斷為FH的個體（英國生物樣本庫，n=37,486）中脂蛋白(a)升高的原因。 結(jié)果表明，與普通人群或非FH血脂異?；颊呦啾龋現(xiàn)H隊列中患者的脂蛋白(a)水平明顯更高，這是由于rs10455872-G LPA風險等位基因頻率增加所致（15.1% vs. 8.8%；p < 0.05）。然而，在FH隊列中，脂蛋白(a)的水平并未因基因變異的存在與否而出現(xiàn)差異（平均值=1.43 log mg/dl vs. 1.42 log mg/dl；p=0.97）。在英國生物樣本庫隊列中，攜帶或不攜帶FH致病變異的個體之間的脂蛋白(a)水平也無統(tǒng)計學差異（n=221 vs. 37,486）。該研究在LPA基因型和19,202種表型之間進行了一項全基因組關聯(lián)研究，以證明脂蛋白(a)升高與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高、心血管病家族史、早發(fā)冠狀動脈疾病和FH診斷相關。 結(jié)論：FH不會導致脂蛋白(a)升高，但脂蛋白(a)升高增加了遺傳性FH個體被臨床識別的可能性。 背景介紹 家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體顯性遺傳病，患病率約為1/250。本病主要由LDLR，APOB，PCSK9基因上的致病變異引起，導致血液中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，從而增加了動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）的風險。脂蛋白(a)的升高也顯著增加了臨床FH患者的ASCVD風險。 脂蛋白(a)是一種血漿脂蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒組成，通過二硫鍵與載脂蛋白(a)連接。跟LDL一樣，脂蛋白(a)是與ASCVD存在因果關系的獨立危險因素。據(jù)估計，高達90%的循環(huán)脂蛋白(a)水平多樣性可由遺傳學解釋，即LPA單核苷酸多態(tài)性（SNP）和Kringle IV 2型（KIV-2）大小的多態(tài)性。 研究結(jié)果 臨床FH患者的脂蛋白(a)水平 假設FH患者由于LDL受體途徑清除脂蛋白(a)的能力受損而導致脂蛋白(a)升高，那么攜帶致病變異的患者其脂蛋白(a)的水平會更高。然而，并未觀察到英國哥倫比亞FH（BCFH）隊列中攜帶LDLR或APOB致病變異的患者與非攜帶者在轉(zhuǎn)化脂蛋白(a)水平上存在差異（圖1A）。此外，F(xiàn)H患者轉(zhuǎn)化脂蛋白(a)的水平與荷蘭脂質(zhì)診所網(wǎng)絡診斷標準（DLCNC）評分之間無顯著相關性（圖1B）。根據(jù)DLCNC對FH 進行“可能”，“疑似”或“確診”的分類時，患者之間的脂蛋白(a)水平并無顯著差異（圖1C）。這些結(jié)果表明，F(xiàn)H中脂蛋白(a)的增加并不能反映脂蛋白(a)的清除通過LDL受體途徑受損。 圖1. 脂蛋白(a)的水平與臨床FH的嚴重程度無關 不同的（A）FH致病變異的狀態(tài)，（B）荷蘭脂質(zhì)診所網(wǎng)絡診斷標準（DLCNC）評分，以及（C）DLCNC FH分類的患者間所表現(xiàn)出來的脂蛋白(a)水平比較。數(shù)據(jù)展示為平均值±SD。 脂蛋白(a)水平與KIV-2重復和LPA風險 等位基因相關 在BCFH隊列中，轉(zhuǎn)化的脂蛋白(a)水平與KIV-2重復次數(shù)呈顯著負相關（圖2A）。攜帶1或2個rs10455872-G 或 rs3798220-C LPA風險等位基因的患者，其轉(zhuǎn)化脂蛋白(a)水平明顯高于非攜帶者（圖2B和2C）。此外，相對于非FH血脂異?；颊?，BCFH隊列中攜帶1個或更多rs10455872-G風險等位基因的患者百分比顯著更高（圖2D），但rs3798220-C風險等位基因的分布間則無顯著差異（圖2E）。 圖2 FH患者中的脂蛋白(a)水平與KIV-2重復序列和LPA風險等位基因相關 英國哥倫比亞FH（BCFH）隊列中不同數(shù)目的（A）Kringle IV 2型（KIV-2）重復，（B）rs10455872-G風險等位基因及（C）rs3798220-C風險等位基因的患者間所表現(xiàn)出來的脂蛋白(a)水平比較。數(shù)據(jù)展示為平均值±SD。比較BCFH隊列和家族性混合型高脂血癥（FCH）隊列中攜帶1或2個拷貝的（D）rs10455872-G和（E）rs3798220-C的個體百分比。ns=無顯著差異, *p < 0.05, **p < 0.01, ****p < 0.0001. 脂蛋白(a)升高增加FH臨床診斷的可能性 通過調(diào)整LDL-C值估計脂蛋白(a)對總膽固醇值的貢獻，并重新計算DLCNC評分，使得16.6%的患者（65/391）不被診斷為FH。而21位患者（5.4％）的DLCNC診斷從“確診”降為可能性更低的FH，而9例患者（2.3％）直接變?yōu)椤安惶赡堋钡腇H（圖3A）。當基于脂蛋白(a)對LDL-C水平進行校正后，LDL-C≥ 5 mmol/l患者的百分比從73.1％顯著降低至60.6％（圖3B）。此外，攜帶或不攜帶基因變異的個體之間的脂蛋白(a)水平也無統(tǒng)計學差異（圖3C）。 圖3. 脂蛋白(a)升高與FH之間的相關性 (A) 根據(jù)荷蘭脂質(zhì)診所網(wǎng)絡診斷標準（DLCNC），使用未校正和校正后的LDL-C水平對英國哥倫比亞FH（BCFH）隊列的患者進行分類。(B) 校正和未校正脂蛋白(a)的LDL-C基線水平≥5mmol/L的患者百分比。(C) 在英國生物樣本庫隊列人群中有（n=221）和無（n=37,265）遺傳確定的FH個體中觀察到的脂蛋白(a)水平的密度分布。***p < 0.001。 表型相關性研究 表型相關性研究表明，脂蛋白(a)基因評分與冠狀動脈疾病、外周血管疾病和主動脈瓣狹窄相關的大量診斷、手術(shù)和藥物使用的風險顯著相關（圖4）。其中，“動脈粥樣硬化性心臟病”的初步診斷與脂蛋白(a)遺傳評分最為顯著相關。 圖4. LPA遺傳評分與19,202個健康相關表型的全表型關聯(lián)分析 總 結(jié) 圖5. 由于出現(xiàn)嚴重臨床表現(xiàn)的可能性增加，脂蛋白(a)升高可導致FH個體的確認偏倚。LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇。 如圖5的總結(jié)所示，F(xiàn)H患者的脂蛋白(a)水平升高是由于LPA變異頻率增加而導致的LDL-C水平升高、早發(fā)冠狀動脈疾病，及陽性心臟病家族史，從而最終導致臨床確認偏倚。針對鑒別FH、脂蛋白(a)升高或結(jié)合兩者的臨床及實驗室研究對準確診斷、危險分層和治療策略具有重要意義。值得注意的是，同時具有脂蛋白(a)升高和FH的患者發(fā)生ASCVD的風險最大，可從降低LDL-C和脂蛋白(a)的干預中獲益。 參考文獻： Mark Trinder, Maria L. DeCastro, Hawmid Azizi, et al. Ascertainment Bias in the Association Between Elevated Lipoprotein(a) and Familial Hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol. 2020 Jun 2; 75(21): 2682-2693.
