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近日，在《European Heart Journal》上發(fā)表題為“Genome-wide association study reveals novel genetic loci: a new polygenic risk score for mitral valve prolapse”的文章，該文章通過對6項全基因組關(guān)聯(lián)研究進行了薈萃分析，確定了16個與二尖瓣脫垂（MVP）相關(guān)的位點，創(chuàng)建了第一個MVP的多基因風險評分（PRS）。

二尖瓣脫垂（MVP）是一種常見的瓣膜性心臟病，在普通成年人群中患病率大于2%。盡管發(fā)病率很高，但對這種疾病的分子機制了解有限，也沒有藥物治療這種疾病。這次研究旨在闡明MVP的遺傳基礎(chǔ)，以便更好地理解這種復(fù)雜的疾病。文章對6項全基因組關(guān)聯(lián)研究進行了薈萃分析，包括4884例病例和434649例對照。在初步分析中，確定了14個與MVP相關(guān)的位點，以及另外2個與額外接受二尖瓣手術(shù)的樣本亞群相關(guān)的位點。整合表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)確定候選MVP基因，包括LMCD1、SPTBN1、LTBP2、TGFB2、NMB和ALPK3。研究人員創(chuàng)建了MVP的多基因風險評分（PRS），它最終可以幫助患者在臨床環(huán)境中進行MVP篩查的風險分層。這些發(fā)現(xiàn)促進了對這種常見心臟瓣膜疾病的理解，并可能揭示新的干預(yù)治療靶點。

這項研究對4884例二尖瓣脫垂（MVP）病例與434649例對照進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了16個與MVP相關(guān)的基因位點。下游分析表明候選基因參與TGF - β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、心肌病和細胞骨架。薈萃分析的結(jié)果被用來計算多基因風險評分（PRS），以幫助預(yù)測MVP。將PRS添加到具有年齡、性別和臨床危險因素的模型中，可以改善MVP風險預(yù)測。縮略語：MVP，二尖瓣脫垂，p，p值，PRS，多基因風險評分，RF，危險因素。

這項遺傳分析的結(jié)果可能會揭示二尖瓣脫垂（MVP）病理生理學(xué)的新的致病途徑——此病目前尚無藥物療法。這些見解可能會導(dǎo)致確認新的治療靶點、預(yù)后標志物和可改變的通路。此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究的結(jié)果可能有助于在MVP疾病領(lǐng)域向個性化醫(yī)學(xué)邁進一步。MVP的遺傳風險評分也可以對患者進行個體化風險評估。然而，需要進一步的研究來揭示MVP的更大比例的潛在遺傳基礎(chǔ)。

圖1. 研究樣本和執(zhí)行分析的概述。

注：圖的上半部分顯示了六項研究，包括提供初級和次級薈萃分析總結(jié)結(jié)果的生物庫、注冊中心和研究，以及它們各自的二尖瓣脫垂病例數(shù)。

中間部分顯示了這項工作的兩個主要分析，包括病例和對照組的總數(shù)，以及在每項分析中發(fā)現(xiàn)的基因座總數(shù)。初級的薈萃分析是基于二尖瓣脫垂表型的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)。次級敏感性分析是基于二尖瓣脫垂診斷之外接受二尖瓣手術(shù)的患者的子集。此外，為了建立多基因風險評分，有一項薈萃分析在計算時沒有使用英國生物庫。

圖的下半部分總結(jié)了已執(zhí)行的下游工作。全基因組關(guān)聯(lián)分析位點（包括從基因型-組織表達查找心臟組織中的eQTL）上的候選基因的評估分析，評估關(guān)于錯義突變的變異效應(yīng)，查詢?nèi)祟惗獍杲M織的蛋白表達數(shù)據(jù)集，查詢小鼠二尖瓣和心臟組織的RNA-Seq數(shù)據(jù)集，候選基因的文獻評估，以及基于匯總結(jié)果的基因檢測，包括后續(xù)的基因集富集分析。此外，研究人員在條件和聯(lián)合分析中評估變異，以建立獨立信號及其與二尖瓣和心臟組織開放染色質(zhì)區(qū)域（主要基于ATAC-Seq數(shù)據(jù)）的重疊。還在分區(qū)遺傳力分析中評估了與基因組中功能元件的重疊。通過遺傳相關(guān)分析檢查二尖瓣脫垂是否與相關(guān)性狀具有共享的遺傳結(jié)構(gòu)。研究人員用Phenoscanner工具評估了tophits與其他全基因組關(guān)聯(lián)分析性狀的關(guān)聯(lián)。最后，使用PRS-CS工具得出了一個多基因風險評分，并在英國生物庫中測試了該評分。

對于每個下游分析，圓圈表示分析是針對初級結(jié)果（綠圈）、二尖瓣手術(shù)結(jié)果（灰圈），還是針對未使用英國生物庫的薈萃分析（黑色輪廓的白圈）。ATAC-Seq，轉(zhuǎn)座酶可及染色質(zhì)測序；CV，心血管疾?。籩QTL，表達數(shù)量性狀位點；GWAS，全基因組關(guān)聯(lián)分析；MAGMA，基因組注釋的多標記分析；MV，二尖瓣；MVP，二尖瓣脫垂；PRS-CS，多基因風險評分-持續(xù)下降；RNA-Seq，RNA序列；TWAS，全轉(zhuǎn)錄組關(guān)聯(lián)分析。

表1. 歐洲血統(tǒng)薈萃分析中的14個二尖瓣脫垂位點

注：在MVP薈萃分析的14個全基因組顯著位點的前哨變異和關(guān)聯(lián)結(jié)果?；蚪M位置基于GRCh38列出。位點被標記為最近的基因，以及之前研究表明與MVP有關(guān)的粗體字基因。Chr，染色體；MVP，二尖瓣脫垂；NRA，非風險等位基因；OR，比值比；RA，風險等位基因；RAF，風險等位基因頻率。

表2. 接受二尖瓣手術(shù)的二尖瓣脫垂患者亞群的七個位點

注：接受二尖瓣手術(shù)的MVP患者亞群中七個全基因組顯著位點的前哨變異和關(guān)聯(lián)結(jié)果。基因組位置基于GRCh38列出。位點被標記為最近的基因，以及之前研究表明與MVP有關(guān)的粗體字基因。

雖然此研究為MVP提供了迄今為止最大的GWAS，但病例集的規(guī)模仍然有限，可能只捕獲了MVP基因基的一個子集。此研究所報道的基因位點和候選基因與MVP的確切聯(lián)系機制仍有待確定。雖然PRS在臨床風險預(yù)測中的應(yīng)用很有前景，但相比相同起源的隊列，PRS在不同祖先的個體中可移植性受到限制，其預(yù)測能力較低。因此，僅來自歐洲血統(tǒng)分析的PRS可能會進一步加劇臨床中現(xiàn)有的基于種族的健康差異。