近日，在《European Journal of Human Genetics》上發(fā)表了一篇題為“Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines”的文章。原發(fā)性線粒體疾病是一組以氧化磷酸化受損為特征的神經(jīng)代謝障礙，其診斷具有挑戰(zhàn)性。文章主要展示了疑似線粒體疾病患者轉(zhuǎn)診中推薦的分子遺傳檢測算法的流程圖，及常見診斷轉(zhuǎn)診的線粒體DNA檢測和對疑似線粒體疾病的先證者的核基因檢測等，為線粒體疾病的基因檢測提供了實踐指導。
目前已知有350個以上的核基因和線粒體DNA（mtDNA）變異可導致線粒體疾病，這些基因?qū)е录膊“锌赡艿倪z傳模式，并因線粒體基因組的多拷貝異質(zhì)性使線粒體疾病的致病因素進一步復雜化。隨著檢測技術(shù)的進步，特別是下一代測序技術(shù)的發(fā)展，推動了診斷實踐的轉(zhuǎn)變，從“活組織檢查優(yōu)先”轉(zhuǎn)向?qū)ρ汉?或尿液DNA的全基因組分析。因此，需要為線粒體基因檢測提供實踐指導。英國的臨床科學家組成的工作組制定了指導方針，總結(jié)了目前推薦用于分析疑似線粒體疾病患者的線粒體DNA和核編碼基因檢測的技術(shù)和方法，并概述了用于診斷、親屬篩查和包括產(chǎn)前診斷在內(nèi)的生殖選擇的基因檢測戰(zhàn)略。重要的是，其中包括對最常見轉(zhuǎn)診原因的mtDNA檢測最低水平的建議，以及關(guān)于適當轉(zhuǎn)診的指導和分析核線粒體基因時最少的基因信息。最后，討論了結(jié)果報告的變異解釋和建議，特別側(cè)重于解釋和報告線粒體DNA變異的挑戰(zhàn)。
作為向“基因組學優(yōu)先”診斷方法過渡的結(jié)果，mtDNA檢測通常在診斷路徑的早期通過分析血液和/或尿液DNA進行，如算法所述（圖1）。然而，重要的是要注意，肌肉仍然是檢測某些mtDNA變異和大規(guī)模mtDNA重排的首選樣本類型；因此，如果血液/尿液分析不能確定遺傳診斷，可能需要進行肌肉活檢。
圖1. 線粒體疾病患者的基因檢測策略概述。
注：圖上半部分：采集血樣檢測。策略一是一種更有針對性的方法，可能適用于常規(guī)轉(zhuǎn)診或存在平行檢測障礙的情況。策略二是一個更快速、更徹底、但更昂貴的檢測策略，適用于常規(guī)和臨床緊急情況，如危重癥兒科患者。在采用策略二時，如果資源允許，建議同時檢測mtDNA和核DNA；如果需要進行順序檢測，考慮降低成本和周轉(zhuǎn)時間，可以優(yōu)先進行mtDNA檢測。
圖下半部分：接受肌肉活檢。由于肌肉活檢不再廣泛用于一線診斷，如果血液DNA的基因檢測無法確定病因或不確定，則通常采用該途徑。
表1為最常見的診斷轉(zhuǎn)診原因提供了適當靶向mtDNA檢測最低水平的建議，以及可能需要的更廣泛檢測的指導。表2總結(jié)了與核相關(guān)的線粒體疾病，并為單基因檢測（包括單基因內(nèi)常見致病變異篩查）和panel檢測的適當轉(zhuǎn)診提供了指導；該表還包括關(guān)于panel檢測的最少基因信息。對于一些具有特征表型的可治療的常見相關(guān)疾病，當存在常見的奠基者突變，和/或生化證據(jù)表明特定基因存在缺陷時，特異性單基因檢測仍然是一種有價值的簡單快速的一線檢測。
表1. 常見診斷轉(zhuǎn)診的線粒體DNA檢測
表2. 對疑似線粒體疾病的先證者的核基因檢測
參考文獻
Bains S, Neves R, Bos JM, Giudicessi JR, MacIntyre C, Ackerman MJ. Phenotypes of Overdiagnosed Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb 7; 81(5): 477-486.
關(guān)于線粒體疾病的檢測，安智因生物可提供全外顯子組檢測和/或線粒體基因組檢測：
· 全外顯子組檢測
檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經(jīng)、肌肉、骨骼、內(nèi)分泌、血液、免疫、皮膚、視力、聽力等系統(tǒng)的至少十二大類3000余種單基因遺傳病相關(guān)的致病基因。
· 線粒體基因組檢測
檢測人類線粒體基因組37個基因及D-loop區(qū)。
往期回顧
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