最近，《JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY》上發(fā)表了一篇名為《Prognostic Prediction of Genotype vs Phenotype in Genetic Cardiomyopathies》的文章，通過對患有心肌病且同時攜帶致病變異患者的研究，發(fā)現(xiàn)通過基因分型而非臨床表型來預測心肌病的預后效果更好。
研究背景
心肌病（cardiomyopathies，CMPs）是一組異質(zhì)性的原發(fā)性心臟病。根據(jù)觀察到的表型，CMPs在臨床上可分為肥厚型心肌?。℉yoertrophic cardiomyopathy, HCM）、擴張型心肌?。―ilated cardiomyopathy，DCM）、致心律失常性右室心肌?。ˋrrhythmogenic right ventricle cardiomyopathy, ARVC）、限制性心肌病和其他罕見類型。不同的遺傳背景往往導致CMPs表型異質(zhì)性。先前的基因型-表型研究主要集中于單個表型的分析，而CMP基因型在不同表型中的診斷和預后特征仍不清楚。因此，文章比較了在大規(guī)模CMPs和陽性基因檢測患者隊列中，根據(jù)表型與基因型對患者進行分層后對結(jié)果預測的差異。
研究方法
選擇281例（80%DCM）具有致病或可能致病變異的患者進行研究（如圖1）。主要和次要結(jié)果為：1）全因死亡率（D）/心臟移植（heart transplant，HT）；2）心原性猝死/嚴重室性心律失常（sudden cardiac death, SCD/major ventricular arrhythmias，MVA）；以及3）心力衰竭相關(guān)死亡（heart failure-related death，DHF）/HT/左心室輔助裝置植入（left ventricular assist device implantation, LVAD）。
圖1. 研究人群的基因變異和表型分布
簡要描述最終研究人群，闡明攜帶致病/可能致?。≒/LP）變異的患者數(shù)量及登記時患者的表型。（A）柱狀圖顯示了研究人群中每個基因或基因組中攜帶P/LP變異的患者數(shù)量；（B）與（C）顯示了每個基因或基因組中攜帶P/LP變異的患者的表型分布。
研究結(jié)果
生存率分析顯示，SCD/MVA事件在無DCM表型的患者和DSP、PKP2、LMNA和FLNC變異攜帶者中更頻繁發(fā)生。然而，在調(diào)整年齡和性別后，基于基因型而非基于表型的分類可以預測SCD/MVA（如表1）。LMNA在D/HT和DHF/HT/LVAD方面表現(xiàn)出最差的趨勢。
表1.研究人群的多變量結(jié)果分析
在基線時，根據(jù)性別（男性）、年齡和左心室射血分數(shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）調(diào)整預期結(jié)局的表型（參考DCM）和基因型（參考TTN/SARC）預測模型。AG=心律失常相關(guān)基因。
結(jié)論
文章研究表明，在異質(zhì)遺傳非肥大性CMP人群中，基于特定突變基因來預測關(guān)鍵的臨床結(jié)果優(yōu)于基于表型的分類（如中心圖）。與表型（ARVC、ALVC、BiV或DCM）無關(guān)，DSP、FLNC、LMNA和PKP2預測SCD/MVA的發(fā)生率高于TTN和SARC ，而LMNA在非心律失常事件方面的預后最差。這些發(fā)現(xiàn)促使在評估和管理CMPs時，除考慮表型外，還應包括基因型。這將有助于基因檢測陽性患者的風險分層。
中心圖釋：監(jiān)測發(fā)現(xiàn)約1/3的非肥厚型心肌病患者攜帶單基因致病變異。根據(jù)表型或基因型對患者進行分組，可獲得不同的風險預測。與TTN/SARC基因相比，PKP2、FLNC、DSP和LMNA（心律失?；颍е翫/HT和SCD/MVA的風險更高，而與表型無關(guān)。
ACM=致心律失常性心肌病；ALVC=致心律失常性左室心肌??；ARVC=致心律失常性右室心肌??；B=基礎評估；BiV=雙心室致心律失常性右室心肌?。籇CM=擴張型心肌??；D/HT=全因死亡率/心臟移植；DSP=橋粒蛋白；F=隨訪評估；FLNC=纖維蛋白C；LMNA=核纖層蛋白；PKP2=親血小板素2；P/LP=致病/可能致?。籗ARC=肌塊基因；TTN=肌聯(lián)蛋白；SCD/MVA=心原性猝死/嚴重室性心律失常。
編輯評論
該文章的發(fā)現(xiàn)不僅對臨床護理有直接的影響，同時也暗示了其他研究方向——基因型特異性風險預測。當然，罕見的CMP變異在確定患者預后方面的影響會因每個患者的遺傳背景、并發(fā)癥和生活方式不同而不同，但基因型因素是在進行風險分層和管理中必須考慮的。在這個精準醫(yī)療的時代，盡管沒有為如何在家族性心肌病的治療中完美地統(tǒng)籌基因型和表型提供明確答案，但該研究無疑為這個方向鋪平了道路。
參考文獻
1. Paldino A, Dal Ferro M, Stolfo D, et al. Prognostic Prediction of Genotype vs Phenotype in Genetic Cardiomyopathies. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 22;80(21):1981-1994.
2. James CA, Gasperetti A. Genotype-Based Risk Stratification Can Outperform Phenotype-Based Practice for Inherited Cardiomyopathies: Not All Paths Are Equal. J Am Coll Cardiol. 2022 Nov 22;80(21):1995-1997.
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