近期，《Journal of Clinical Lipidology》上刊登了一篇名為“ABCG5 and ABCG8genetic variants in Familial Hypercholesterolemia”的文章，其目的在于探討ABCG5和ABCG8雜合變異是否與高膽固醇血癥的臨床表型相關，以及在何種程度上與其相關。
亮點
·2.4%的臨床FH患者攜帶ABCG5和ABCG8的變異；
·與LDLR突變攜帶者相比，ABCG5或ABCG8突變攜帶者的LDL-C水平更低；
·ABCG5和ABCG8變異在高LDL-C水平的FH家系中不存在共分離。
背景介紹：
家族性高膽固醇血癥（FH）是一種常染色體顯性遺傳的脂蛋白代謝紊亂，其特點是血漿中的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，患病率約為1/250。長期暴露于高水平的血漿LDL-C會導致早期動脈粥樣硬化，因此FH患者罹患心血管?。–VD）的風險增加。其主要致病基因為LDLR，此外，APOB和PCSK9上的變異也能解釋少部分FH患者。最近有研究發(fā)現(xiàn)，編碼三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G5和G8的基因ABCG5和ABCG8上的變異似乎也與FH相關。蛋白ABCG5和ABCG8可形成一個異二聚體，負責甾醇，特別是植物甾醇的跨膜轉運，在肝臟中可將甾醇轉運到膽汁中。ABCG5和ABCG8上的純合子或復合雜合子可引起常染色體隱性遺傳的谷甾醇血癥，該病的特征為血漿中的植物甾醇和膽固醇水平嚴重升高。谷甾醇血癥患者也通常表現(xiàn)為黃瘤、動脈粥樣硬化加速和早發(fā)冠心病，與FH的臨床表型相似。最近的一項研究顯示，一般人群中高膽固醇血癥和谷甾醇血癥之間存在關聯(lián)。
研究內(nèi)容及結果 研究流程如圖1 所示： 圖1. 研究分析流程圖 作者利用二代測序的方法對3031例臨床診斷的FH患者進行基因組合（panel）測序，并發(fā)現(xiàn)LDLR、APOB、PCSK9、ABCG5和ABCG8（可能）致病變異的頻率分別為11.42%、2.84%、0.69%、1.48%和0.96%。而在鑒定出的191個ABCG5和ABCG8變異中，有53個（可能）致病變異。 同時，按照不同變異類型進行分組，作者比較了ABCG5和/或ABCG8可能致病變異攜帶者與LDLR雜合變異攜帶者的臨床特征，結果發(fā)現(xiàn)ABCG5/ABCG8（可能致?。┳儺愲s合攜帶者中LDL-C水平顯著降低，而ABCG5或ABCG8變異與一個LDLR變異的組合都與顯著升高的LDL-C水平不相關（圖2）。 圖2：ABCG5/ABCG8變異攜帶者與真正的雜合子FH患者（LDLR突變）的LDL-C水平比較。 A）：與真正的FH患者相比（第1組），ABCG5/ABCG8雜合變異（第2組）、復合雜合和純合變異（第3組）攜帶者的LDL-C水平明顯低于真正的FH患者。B）使用他汀類藥物和依折麥布時，LDL-C水平得到校正。而ABCG5/ABCG8變異攜帶者的校正LDL-C水平明顯低于真正的FH患者。FH：家族性高膽固醇血癥，het：雜合子，hom：純合子。 此外，3個家系中1個ABCG5變異和2個ABCG8變異與先證者之外的9名攜帶者和16名不攜帶者的血脂和固醇水平的共分離分析結果顯示，ABCG5/ABCG8變異與高水平的LDL-C不完全共分離，但與不攜帶者相比，攜帶者的血漿植物甾醇水平更高。 圖3：3個FH家系中ABCG5和ABCG8變異與高膽固醇的共分離分析。 在B和C家族中，ABCG8變異與攜帶者的高膽固醇（黑色）不存在共分離（c.361C>T和c.1083G>A；綠色）。而A家族中，ABCG5變異c.1856G>C（藍色）與高膽固醇血癥（黑色）可能共分離。正方形代表男性，圓圈代表女性。三角形指向先證者。 本研究結果表明，該隊列中2.4%的FH患者攜帶可能致病性的ABCG5和ABCG8變異，但與LDLR變異的雜合攜帶者相比，其LDL-C水平更低，提示這些基因可能在LDL-C水平升高不那么嚴重的FH患者的高膽固醇血癥中起作用。作者尚未發(fā)現(xiàn)這些變異可導致常染色體顯性遺傳的FH的證據(jù)。 總結 在檢測的大量FH患者中，約2.4%的患者攜帶ABCG5和ABCG8（可能）致病的雜合變異，與攜帶LDLR突變的FH患者相比，其LDL-C水平較低。且因為ABCG5和ABCG8變異在兩個家系中缺乏與高膽固醇表型的共分離，作者認為，這些基因可以（部分）解釋某些個體的FH表型，但可能不會導致FH家系中常染色體顯性遺傳的高膽固醇模式。而ABCG5和ABCG8基因型與高膽固醇血癥的復雜關系有待進一步研究。 關于家族性高膽固醇血癥臨床特征及相關基因檢測的更多介紹，詳見： 《JAMA Cardiology的最新研究：單基因及多基因的高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化性心血管病風險的相關性》 《Nature review的最新綜述：設計家族性高膽固醇血癥的適應性護理模式所需的相關知識更新》 《Circulation：我國科學家發(fā)現(xiàn)AAV-CRISPR/Cas9介導的基因編輯有望治療家族性高膽固醇血癥》 關于家族性高膽固醇血癥相關產(chǎn)品介紹，詳見 參考文獻 Reeskamp L F, Volta A, Zuurbier L, et al. ABCG5 and ABCG8 genetic variants in familial hypercholesterolemia[J]. Journal of Clinical Lipidology, 2020. PMID：32088153
