近期，美國醫(yī)學遺傳學和基因組學學會（ACMG）在《Genetics in Medicine》上再次發(fā)布了臨床外顯子組和基因組測序（ES/GS）次要發(fā)現(xiàn)（Secondary Findings, SF）報告的政策聲明，本次主要將3個新基因（CALM1、CALM2和CALM3）添加到v3.2列表中，并簡要描述了添加這些基因時考慮的因素。另外，ATP7A基因曾被考慮納入到列表中，但最終被排除在外，如果出現(xiàn)與Menkes病或與該基因相關的其他表型的新數(shù)據(jù)，ATP7A可能在未來再次被收錄。
新增基因——CALM1、CALM2和CALM3
由于心力衰竭和心原性猝死的發(fā)病率和死亡率較高，而這些疾病可以通過完善的干預措施進行治療或預防，因此自SF列表推出以來，心血管病相關基因就已經(jīng)被納入到該列表中。本次新增的三個基因CALM1、CALM2和CALM3均與長QT綜合征（Long Q-T syndrome, LQTS）的易感性相關（見表1），與先前版本的SF列表中已經(jīng)包含的其他心原性猝死基因相比，現(xiàn)有證據(jù)支持，存在類似或更高的發(fā)病率和死亡率風險。這3個鈣調素基因（CALM1、CALM2和CALM3）位于不同的染色體上，但它們編碼相同的149個氨基酸。這3個之前都被臨床基因組資源中心（Clinical Genome Resource, ClinGen）歸類為有明確的LQTS非典型特征證據(jù)，如在嬰幼兒時期出現(xiàn)，并伴有功能性心臟傳導阻滯和嚴重QT間期延長。
注：AD，常染色體顯性遺傳；AR，常染色體隱性遺傳；XL，X連鎖遺傳；SD，半顯性遺傳。
另外，本次還給出了關于TTN基因可報告變異的一些建議，例如，建議將TTN截短的變異稱為TTNtv，而不是功能喪失（Loss-of-function, LOF）的變異；建議只有TTN的移碼、無義以及已知影響TTN外顯子剪接的變異，可進行致病性評估。
被提名加入SF名單的基因——ATP7A
先天性代謝病中工作組考慮了ATP7A的提名，ATP7A與Menkes病相關（見表2）。Menkes病是嬰兒期發(fā)病，發(fā)病率高，致病基因（ATP7A）可以通過全外顯子組測序進行評估，并且有潛在的治療方法。但經(jīng)過仔細評估，目前并沒有足夠的證據(jù)表明，該病的唯一可用治療方法（皮下注射組氨酸銅）是有效的；此外，這種治療方法可能具有潛在的毒性。同樣，對組氨酸銅療效證據(jù)不足的擔憂也適用于枕角綜合征（OHS）和ATP7A相關的遠端運動神經(jīng)病變（DMN），最終ATP7A未被納入到列表中。
結論
ACMG次要發(fā)現(xiàn)工作組（SFWG）創(chuàng)建了一種機制，將SF報告政策和原則更新與SF基因列表的更新分開。這種雙重發(fā)表的方法有助于更頻繁地更新實際的SF基因列表，每年在大致相同的時間更新發(fā)布一次，以便實驗室和報告流程的更新。
參考文獻
[1] Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, et al; ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.2 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2023 Jun 15:100866.
[2] Miller DT, Lee K, Abul-Husn NS, Amendola LM, et al; ACMG Secondary Findings Working Group. ACMG SF v3.1 list for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing: A policy statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2022 Jul;24(7):1407-1414.
往期回顧
《ACMG指南更新（ACMG SF v3.1）——臨床外顯子組和基因組測序的次要發(fā)現(xiàn)列表更新》
《重大政策 | ACMG指南更新（ACMG SF v3.0）——臨床全外顯子組和全基因組測序次要發(fā)現(xiàn)報告的政策聲明》
