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11歲小女孩突發(fā)不明原因昏厥，基因檢測發(fā)現，女孩及自認為健康的父親和妹妹均可診斷為長QT綜合征——一種相對常見的遺傳性心律失常疾病。很多患者在未發(fā)病時可能無明顯體征，約1/3的患者心電圖正常，僅能通過基因檢測確診，部分患者的首發(fā)癥狀即為猝死，救治難度大?；驒z測是診斷長QT綜合征的金標準。通過基因檢測，可做到：
（1）患者的早發(fā)現，早預防，精準診斷和精準治療；
（2）找到明確遺傳因素后，還可以幫助患者親屬篩查同樣有患病風險的高危親屬，同時鑒別患病風險低的親屬，使其不用再擔驚受怕，也不用長期臨床隨訪；
（3）還可以指導優(yōu)生優(yōu)育，通過產前篩查和胚胎植入前遺傳學篩查避免后代再患病。
案例背景
鄭先生今年35歲，工作穩(wěn)定，家庭和睦，擁有兩個可愛的女兒。三胎政策公布后，鄭先生與太太商量著要給幸福的大家庭再添一員。但隨后的一通電話卻打破了家庭的寧靜。
原來，11歲的大女兒小美在體育課上突發(fā)昏厥，已被緊急送往醫(yī)院。匆匆趕到醫(yī)院后的鄭先生與太太被告知小美的心電圖存在異常，她的QTc顯著延長，已經達到了520ms（正常女性QTc＜460ms），基本可以判斷為長QT綜合征（Long QT syndrome，LQTS）。由于LQTS多為常染色體顯性遺傳疾病，且每名患者的親屬都有50%的可能患病，因此醫(yī)生建議小美的直系親屬都進行心電圖的檢查。
鄭先生無法理解。他認為，自己和妻子都身強體壯，而且心臟也從未有過任何異常，不可能患病，因此不太愿意為自己夫妻兩個花冤枉錢查心電圖。
但愛子心切，鄭先生還是為小美的妹妹小麗也做了心電圖檢查。結果顯示，小麗和姐姐類似，QTc達到480ms，同樣超過正常范圍。至此，醫(yī)生基本可以判斷鄭先生一家有LQTS家族史。但這樣，生出兩名LQTS患者的鄭先生及其夫人卻都體健，似乎就不太合理了。
因此醫(yī)生建議，大女兒小美作為家中第一位被診斷的患者，也就是醫(yī)學上常說的先證者，應該進行LQTS相關遺傳性心律失常的基因檢測。
檢測結果
小美的檢測結果顯示，她攜帶一個KCNH2基因上的致病突變，可以導致2型LQTS。根據專家共識，存在明確致病變異即可診斷為LQTS，這意味著小美患有這種遺傳性心律失常疾病。
根據專家共識，LQTS的診斷標準建議如圖
通過對妹妹小麗、鄭先生和鄭太太進行這個KCNH2致病突變的篩查，發(fā)現心電圖已經異常的小麗以及覺得自己健康的父親鄭先生都攜帶這個突變，二人都可以直接診斷為2型LQTS，只有母親鄭太太未攜帶該突變，才是真的“健康”。
面對這個結果，鄭先生仍然覺得無法相信，自己明明就沒有什么不舒服，怎么會有遺傳病呢？這次，鄭先生終于給自己也做了個心電圖，結果發(fā)現自己的QTc也超出男性的正常范圍（QTc＜440ms），達到了451ms，原來自己并非完全“健康”。
好好的一家四口，卻發(fā)現了3名患者，這可怎么辦呢？鄭先生不知所措。
在給鄭先生提供建議之前，讓我們先來了解一下到底什么是LQTS。
長QT綜合征，即LQTS，是一種離子通道型疾病，心電圖主要表現為QT間期延長、T波異常和尖端扭轉型室速。一般人群的患病率約為1/2500。LQTS發(fā)作時，患者易發(fā)生反復暈厥，抽搐，甚至猝死。而對部分患者來說，首發(fā)癥狀可能即為猝死，它就像埋伏在我們身體中的不定時炸彈，極具危險性且治療難度較高。
右圖為LQTS患者的心電圖，可見QT間期延長
然而，并非所有患者的心電圖都會出現QT間期延長。研究顯示，臨床上約20-30%患者的QT間期完全正常，此時，基因檢測就成為診斷LQTS的唯一有效方法。而根據致病基因的不同，LQTS可分為多種亞型。其中最常見的三種為：KCNQ1引起的1型LQTS、KCNH2引起的2型LQTS以及SCN5A引起的3型LQTS。針對不同亞型的患者，不但臨床上的首選治療方式存在差異，日常預防猝死的方法也有不同。
例如，心律失?；颊呋径紩玫摩率荏w阻滯劑（如倍他樂克等），實際上對于1型LQTS患者的治療效果最好，但對2型、3型LQTS患者的效果一般。而3型LQTS患者可能使用鈉離子通道阻滯劑（如利多卡因、普羅帕酮等）的效果可能更好。對于鉀離子通道受損的1型和2型LQTS患者，補鉀治療也可能有效果。
誘發(fā)不同分型LQTS患者發(fā)病的因素
劇烈運動是1型LQTS患者發(fā)生致命性事件，如心臟驟?；蜮赖闹饕T因。
因此，1型LQTS患者應當盡量避免進行劇烈運動，特別要避免在無人陪伴的情況下進行游泳，防止因突然發(fā)病引起溺水，危及生命。2型LQTS患者易受到突如其來的聲音刺激而發(fā)病，在生活中應當提防突然響起的鬧鐘、電話鈴聲，突然產生的爆炸聲等。同時，2型LQTS患者應當將情況與身邊人說明，盡量避免身邊人創(chuàng)辦驚喜、驚嚇等可能誘發(fā)疾病的活動。
基因檢測的意義——確診之后該怎么辦？
找到明確遺傳因素后，基因檢測不但可以輔助臨床精準診斷和精準治療，還可以幫助患者的所有直系親屬篩查出同樣有患病風險的高危親屬，并指導優(yōu)生優(yōu)育。
在這個案例中，小美和小麗兩個孩子雖然可直接通過臨床表現及心電圖直接確診，但基因檢測卻可以進一步確定為2型LQTS。
同時，堅稱自己體健且不愿做心電圖的鄭先生也是通過基因檢測篩出的攜帶致病突變的確診高危親屬，三人服用β受體阻滯劑輔以補鉀治療可能更加有效。
另外，基因檢測也鑒別出不攜帶該家族遺傳性突變、患病風險低的鄭太太，她以后不用擔驚受怕，也不用長期臨床隨訪。
在生活中，鄭先生與家人應當關閉鬧鐘與電話鈴聲，防止突然的聲音刺激誘發(fā)疾病。另外，鄭先生應當將孩子的情況告知學校、老師及同學，以便老師進行預防，以及有突發(fā)時及時對孩子進行救治。同時，鄭先生及女兒應當盡量避免劇烈運動，均衡膳食營養(yǎng)，保持健康的生活習慣。
最關鍵的是，有生育計劃的鄭先生擔憂——我們還能生一個健康的寶寶嗎？由于鄭先生攜帶該LQTS致病突變，但太太正常。此時，一般來說，兩人再次生育后代患此病的概率為50%。因此，醫(yī)生建議鄭先生夫妻可以考慮到有輔助生殖資質的相關機構（如北醫(yī)三院）通過產前篩查或胚胎植入前遺傳學診斷，人為選擇生育不再患病的寶寶。
案例總結
在經過藥物治療和積極的生活預防后，小美沒有再次發(fā)病，鄭先生一家的生活也逐步回到正軌。
和大部分遺傳性心血管病一樣，LQTS也起病隱匿，約1/3的患者未發(fā)病時的心電圖完全正常，只能通過基因檢測發(fā)現致病突變才能確診。同時，部分LQTS患者的首發(fā)癥狀就是猝死，若不能提前發(fā)現，很難被挽救。只有基因檢測可幫助受檢者及早進行風險評估，采取有效的預防措施，避免悲劇的發(fā)生。因此所有臨床指南和專家共識都推薦對疑似或確診為LQTS的患者進行基因檢測。
通過基因檢測，可以做到：
（1）輔助明確診斷和精準治療：對未發(fā)病或處于發(fā)病早期的潛在患者進行輔助的明確診斷，早發(fā)現便可早預防；同時還有助于確診患者的精準治療；
（2）指導高危親屬篩查：找到明確遺傳因素后，還可以幫助患者親屬篩查同樣有患病風險的高危親屬，高危親屬即可以根據具體情況及時咨詢醫(yī)生，定期體檢。同時可以鑒別患病風險低的親屬，使其不用再擔驚受怕，也不用長期臨床隨訪；
（3）指導優(yōu)生優(yōu)育：大部分遺傳性心血管病患者，后代有很大概率也患同樣的病。因此，基因檢測還可以指導優(yōu)生優(yōu)育，通過產前篩查和胚胎植入前遺傳學篩查避免后代再患病。
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·遺傳性心律失常基因組合檢測可檢測58個與長QT綜合征、短QT綜合征、Brugada綜合征、兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速等遺傳性心律失常相關的致病基因；
·心肌病/離子通道病基因組合檢測可檢測216個與遺傳性心肌病/離子通道病及與其臨床表現類似的其他疾病相關的致病基因；
·全外顯子組基因檢測包括但不限于涉及心血管、腎臟、神經、肌肉、骨骼、內分泌、血液、免疫、皮膚、視力等系統(tǒng)至少12大類3000余種單基因遺傳病相關的致病基因。
除了以上檢測項目，安智因還提供了與遺傳性心血管病相關的其他基因檢測，詳見下表：
適用人群如下：
（1）臨床確診或疑似遺傳性心血管病患者；
（2）具有相關心血管病家族史、心臟性或不明原因猝死家族史的個體。
參考文獻
[1] Shah SR, Park K, Alweis R. Long QT Syndrome: A Comprehensive Review of the Literature and Current Evidence. Curr Probl Cardiol. 2019 Mar;44(3):92-106.
[2] Wallace E, Howard L, Liu M, O'Brien T, Ward D, Shen S, Prendiville T. Long QT Syndrome: Genetics and Future Perspective. Pediatr Cardiol. 2019 Oct;40(7):1419-1430.
[3] 中華心血管病雜志編輯委員會心律失常循證工作組. 遺傳性原發(fā)性心律失常綜合征診斷與治療中國專家共識. 中華心血管病雜志. 2015年1月第43卷第1期：5-21.
往期回顧
《如何更早地發(fā)現致病原因？基因檢測來幫忙——PTEN錯構瘤腫瘤綜合征案例分享》
