摘要：
癲癇患者對抗癲癇治療藥物的反應性存在顯著的個體差異，遺傳因素是導致這種差異的首要原因。癲癇遺傳學和神經生物學方面的最新進展開啟了癲癇個體化治療的新紀元，新的治療方式著眼于每一位患者及其特定的癲癇類型?？拱d癇藥物反應的差異可能是由一系列基因變異引起的，包括影響藥代動力學和藥效學的基因，以及癲癇的致病基因。單從藥物遺傳學的角度來看，癲癇相關的遺傳學證據很少，目前許多發(fā)現的證據不足，尚需要進一步驗證，例如相關轉運體基因和抗癲癇藥物靶點的變異等。隨著基因測序和大規(guī)模合作項目的推進，相關遺傳學證據可能會迅速擴展。精準藥物治療目前是受到廣泛關注的新領域，通過針對每個癲癇患者特定的生物學機制，可以顯著提高癲癇治療的有效性和安全性。本文重點關注目前較為明確的抗癲癇藥物的遺傳學研究進展。
從控制癲癇發(fā)作和藥物不良反應（ADRs）方面來說，抗癲癇藥物（antiepileptic drugs, AEDs）的反應性存在顯著的個體差異。此外，由于癲癇存在多種不同的綜合征和發(fā)作類型，抗癲癇藥物治療的反應性非常復雜，其中大多數生物學特性尚未闡明。癲癇治療的響應率似乎與癲癇綜合征、潛在發(fā)病原因和其他因素有關。由于癲癇患者廣泛的表型譜和不同的病因，使得抗癲癇藥物的選擇具有挑戰(zhàn)性且依賴個人經驗，臨床尚缺乏針對單個患者選擇最有效藥物和最佳劑量的循證醫(yī)學證據。此外，有些抗癲癇藥物的嚴重不良反應甚至會危及生命。對809名患者的橫斷面調查結果顯示，36.5％的患者發(fā)生過一種或多種藥物不良反應。這些事件與抗癲癇藥物的數量無關，而與個人易感性、特定的藥物類型和醫(yī)生的技能有關。已有證據表明，遺傳因素是導致這種個體差異的原因之一。
癲癇遺傳學和神經生物學方面的最新進展開啟了癲癇個體化治療的新紀元，新的治療方式著眼于每一位患者及其特定的癲癇類型。通過對可能預測藥物療效和不良反應的基因變異進行檢測，有望改善癲癇治療的有效性和安全性，并能為每個患者選擇最佳的藥物。隨著對癲癇生物學認識的增加，可能會有藥物被重新用于癲癇治療，還可能發(fā)現新的療法。此外，在某些情況下，癲癇的發(fā)病原因與對AEDs的反應譜相關。關于癲癇的藥物基因組學，我們目前所掌握的知識還不夠全面，分類也不夠完善。
根據生物學機制可以將影響AEDs反應性的影響因素分為影響藥代動力學和藥效學的基因，以及癲癇的致病基因。遺傳變異會通過多種效應影響對AEDs的反應，包括藥代動力學和藥效學，例如編碼藥物代謝酶的基因多態(tài)性或預測的AED靶標如受體或離子通道，以及“癲癇基因”突變；或是通過修飾參與AEDs耐藥或ADR發(fā)病機理的酶和其他分子的表達。
抗癲癇藥物的代謝主要是由細胞色素P450（CYP）家族介導的。一些CYPs具有基因多態(tài)性，編碼的酶的活性不同，進而可能影響AED的血藥濃度，或者改變藥物代謝途徑的通量，導致藥物不良反應的風險增加。已有證據表明，CYP2C9和CYP2C19基因多態(tài)性在抗癲癇藥物代謝中的作用。不同個體的基因多態(tài)性會導致AED血藥濃度的顯著差異。苯妥因在體內90％由CYP2C9代謝成4-羥苯妥因而失活，CYP2C9基因多態(tài)性是苯妥英代謝速率的重要決定因素。與CYP2C9*1 rs1057910（A）個體相比，攜帶CYP2C9*2（rs1799853）和CYP2C9*3（rs1057910（C））等位基因的個體的酶活性降低，苯妥英代謝速度減慢，發(fā)生濃度依賴性神經毒性的風險增加。根據一系列癲癇患者研究報道，每攜帶一個CYP2C9*3等位基因苯妥因的最大劑量應減少約50 mg。臺灣地區(qū)針對苯妥英相關嚴重皮膚不良反應的全基因組關聯分析結果顯示，rs1057910（CYP2C9*3）與苯妥英相關嚴重皮膚不良反應密切相關，其相關機制尚未闡明。盡管已有上述證據，目前臨床苯妥因治療前進行CYP2C9基因多態(tài)性檢測并不是常規(guī)推薦，標準方案是監(jiān)測不良反應相關的臨床表現和血藥濃度。
影響其他抗癲癇藥物代謝的遺傳學研究尚在進行中。例如，CYP2C19基因型與氧異安定（clobazam）和N-去甲基氯氮嗪（N-氧異安定）的藥代動力學之間的相關性。N-氧異安定是一種具有藥理活性的代謝產物，其血清濃度高于氧異安定。CYP2C19基因多態(tài)性與發(fā)揮療效的N-氧異安定的血藥濃度有關，提示其基因劑量效應。相關研究目前主要在亞洲人群中進行，沒有得到更廣泛的應用。苯巴比妥的耐受性存在種族差異，影響苯巴比妥代謝的遺傳因素主要與CYP2C19的多態(tài)性有關，然而，與臨床觀察和血藥濃度監(jiān)測相比，基因分型對于苯巴比妥臨床有效性的改善尚缺乏相關證據。
“精確醫(yī)學”是根據每個人的基因、環(huán)境和生活方式的個體差異進行疾病治療和預防的方法。這種方法結合了對潛在遺傳病因學的識別，可以進行個性化的治療選擇或推動藥物的重新利用。隨著癲癇病因的研究進展，以及基因檢測技術的廣泛應用，“精準醫(yī)療”已逐漸應用于臨床實踐中。在癲癇治療中，如果特定的基因突變導致控制腦部興奮性的生理系統(tǒng)發(fā)生功能性改變，那么合理的治療策略可能是逆轉或規(guī)避功能障礙。但是，由于多種混雜因素的影響，這種方法可能并不總是成功的。目前精準醫(yī)學的靶向治療的首要條件是鑒定潛在的致病性遺傳改變，明確生理系統(tǒng)的功能性改變是由遺傳突變導致的，并評估預期能夠逆轉或抑制功能性改變的治療效果。
精確醫(yī)學的一個應用實例是GLUT-1缺乏癥的治療，GLUT-1缺乏癥是由SLC2A1基因突變導致的遺傳代謝性腦病，該基因編碼I型葡萄糖轉運蛋白（GLUT-1），導致跨血腦屏障的葡萄糖運輸受損。GLUT-1缺乏癥表現出廣泛的表型多向性，包括智力障礙、運動障礙和耐藥性癲癇，AED通常無法控制癲癇發(fā)作。GLUT-1缺乏癥的標準療法是生酮飲食，它能為大腦的新陳代謝提供替代能量，從而治療神經性低血糖的癥狀。GLUT-1缺乏癥的早期診斷和生酮飲食治療對于大腦營養(yǎng)供應和控制癲癇發(fā)作至關重要，盡管對神經發(fā)育的益處尚存在爭議。我們面臨的挑戰(zhàn)是在多種表型存在的情況下，如何考慮到GLUT-1缺乏癥，目前癲癇的遺傳學診斷都存在這個問題，通過基因組合（gene panels）測序或更廣泛的外顯子組（exome）或基因組（genome）測序可以幫助解決這一問題。
吡哆醇（維生素B6）依賴性癲癇?。?span style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; background-image: initial; background-position: initial; background-size: initial; background-repeat: initial; background-attachment: initial; background-origin: initial; background-clip: initial;">pyridoxine dependent epilepsy, PDE）是由ALDH7A1基因的雙等位基因突變引起的。維生素B6是谷氨酸脫羧酶的輔酶，中樞神經系統(tǒng)內重要的抑制性神經遞質γ-氨基丁酸是在谷氨酸脫羧酶的作用下由谷氨酸脫羧而生成，當維生素B6缺乏時，酶活性降低，使γ-氨基丁酸合成減少，引起癲癇發(fā)作。PDE是一種常染色體隱性遺傳病，也是一種少見的可治療的先天代謝異常性疾病。本病的典型表現為新生兒期和嬰兒早期即出現難以控制的驚厥發(fā)作，常出現癲癇持續(xù)狀態(tài)，各種抗癲癇藥物均不能控制發(fā)作。ALDH7A1基因分析可用于產前診斷PDE，高劑量維生素B6（吡哆醇）治療反應好。此外，B6-反應性癲癇發(fā)作也可能是由于吡哆醇5’-磷酸氧化酶（PNPO）基因突變引起的，在某些情況下，用吡哆醛5-磷酸治療可能更好。
基因多態(tài)性與AEDs的不良反應風險相關，尤其是人白細胞抗原（HLA）等位基因與特定的藥物不良反應的風險增加有關。中國漢族人群的研究證實，卡馬西平引起的史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）與HLA-B*15:02等位基因存在強關聯。高加索人群中HLA-B*15:02等位基因的頻率非常低，而漢族和其他南亞種族群體（包括來自泰國、馬來西亞、越南和其他南亞國家的人）的HLA-B*15:02等位基因的頻率則很高。HLA-B *15:02相關的史蒂文斯-約翰遜綜合征和中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis, TEN）通常只發(fā)生在特定人群中。臺灣地區(qū)的一項研究表明，在開始卡馬西平治療前對患者進行HLA-B *15:02等位基因篩查，并禁止攜帶HLA-B*15:02的患者使用卡馬西平，能夠降低漢族人卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN的發(fā)生率。FDA藥品標簽和相關指南建議，在開始卡馬西平治療之前，應對漢族和其他南亞族裔患者的HLA-B *15:02進行基因分型，并盡可能避免在該等位基因的攜帶者中使用卡馬西平。HLA-B *15:02等位基因還與使用其他芳香族AEDs包括苯妥英、奧卡西平和拉莫三嗪治療所致的SJS/TEN的風險增加相關。此外，在歐洲人和日本人中，HLA-A*31:01與卡馬西平引起的超敏反應（從斑丘疹到嚴重的水皰反應）風險增加相關。最新的經濟學模型表明，為減少癲癇患者服用卡馬西平導致的皮膚不良反應的發(fā)生率，常規(guī)進行HLA-A*31:01檢測是一種高效的衛(wèi)生資源利用方式。
相關研究證實，線粒體DNA聚合酶γ（POLG）基因突變引起的遺傳性神經代謝綜合征患者接受丙戊酸（VPA）治療時誘發(fā)急性肝衰竭和造成死亡的風險增加，導致VPA不良反應的POLG基因突變主要為A467T和W748S。FDA藥品說明書提出，已知有POLG突變所致線粒體疾病的患者和臨床懷疑有線粒體疾病的兩歲以下兒童禁用VPA。此外，在部分接受VPA治療的患者中觀察到嚴重的高氨血癥，表現為沒有肝功能衰竭的情況下，出現肝性腦病的癥狀如嘔吐、共濟失調、行為改變、昏睡、嗜睡或在極端情況下出現昏迷。VPA誘發(fā)腦病的確切機制尚未闡明。一項前瞻性多中心研究發(fā)現，即使血清VPA水平在規(guī)定的治療范圍內，氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）基因的T1405多態(tài)性是發(fā)生高氨血癥的重要危險因素。非酒精性脂肪肝是VPA治療誘發(fā)的另一種不良反應，這種慢性肝病與血清中γ-谷氨酰轉移酶（γ-GT）水平升高有關。日本的一項回顧性研究表明，超氧化物歧化酶2（SOD2）基因的Val16Ala多態(tài)性編碼一種在線粒體活性氧解毒中具有關鍵作用的抗氧化酶，對VPA暴露與γ-GT之間的關系有影響，這是通過使用群體藥代動力學-藥效學建模方法確定的。
體重增加是VPA的常見不良反應，這與漢族癲癇患者的瘦素受體（LEPR）和錨蛋白重復激酶結構域包含1（ANKK1）基因多態(tài)性相關。盡管目前尚不清楚VPA相關不良反應的機制，但有證據表明其代謝模式與藥物不良反應的發(fā)病機理有關。Budi等人發(fā)現CYP2C9多態(tài)性指導的治療能夠顯著減少丙戊酸的誤用。通過CYP2C9檢測給予相應治療劑量的兒童組（n = 52）的毒性反應特別是高氨血癥減輕。這些發(fā)現還需要進一步研究證實。其他與藥物不良反應相關的遺傳學研究請參考癲癇遺傳協(xié)會數據庫（epiGAD; http://www.epigad.org/）。
癲癇基因檢測的最新進展體現在，遺傳因素是影響癲癇藥物療效和藥物不良反應的核心。遺傳學檢測尤其是基因組學檢測，可能會越來越多地用于提高癲癇治療的有效性和安全性。精準醫(yī)學會通過新的治療模式和預后評價等方式改變癲癇的臨床治療。這將需要新的、更深入的合作，以及包括臨床、遺傳、藥理和生物學專業(yè)人員的研究小組。
H I G H L I G H T S
? 遺傳變異可通過各種效應影響抗癲癇藥物（AED）治療的反應。
? 許多AEDs的代謝是由細胞色素P450（CYP）家族介導的；一些CYPs具有基因多態(tài)性，可能影響AED的血藥濃度。
? '精準醫(yī)學' 側重于識別潛在的遺傳病因，從而可以進行個性化的治療選擇。
? 某些人類白細胞抗原HLA等位基因與特發(fā)性藥物不良反應的風險增加相關。
? 大型跨國公司的研究成果不斷涌現，將為癲癇的藥物基因組學增加新的證據。
參考文獻：
Balestrini S, Sisodiya SM. Pharmacogenomics in epilepsy. Neurosci Lett. 2018, 667: 27-39.
