導(dǎo)言：
基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展使人們對(duì)各種腎病背后的致病分子機(jī)制有了更深入的了解，遺傳學(xué)研究的結(jié)果越來越多地用于指導(dǎo)多種腎病的臨床管理，使醫(yī)生可以有針對(duì)性的對(duì)患者進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)、治療選擇和家族遺傳咨詢。遺傳分析被證實(shí)在兒科腎病，如先天性腎臟和泌尿系統(tǒng)畸形（CAKUT），以及激素抵抗型腎病綜合征的診斷中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。初步研究表明，基因檢測(cè)在成人腎病患者中也可以提供類似的診斷幫助。要達(dá)到遺傳學(xué)診斷的目的，首先需要根據(jù)患者的臨床表型，以及與疑似腎病相關(guān)的候選基因數(shù)目選擇合適的檢測(cè)內(nèi)容。全基因組測(cè)序相較于基因組合檢測(cè)具有更高的診斷靈敏度，但如何從生成的大量數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確識(shí)別那些能夠解釋臨床表型的變異和次要發(fā)現(xiàn)（secondary findings）仍存在巨大挑戰(zhàn)。為了使精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更好的運(yùn)用到腎病的診斷治療中，必須解決腎病基因檢測(cè)伴隨而來的許多技術(shù)、醫(yī)師教育和倫理等問題1。
慢性腎病的患病率呈逐年上升的趨勢(shì)，全球一般人群患病率已超過10%，我國(guó)慢性腎病的患病率為10.8%，約有1.195億名患者2。慢性腎病發(fā)病較隱匿，常伴有心血管等多種并發(fā)癥，不同病種之間的臨床表型存在重疊，使疾病的認(rèn)知率、診斷率、治療率均處于較低水平。研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎病的發(fā)病與多種遺傳因素相關(guān)，遺傳性腎病約占成人終末期腎?。‥SRD）的10%，兒科腎病的70%。該類疾病是由基因突變導(dǎo)致的，具有很高的遺傳比率，會(huì)伴隨基因在家族中廣泛傳遞，極大地威脅著整個(gè)家族的身體健康。遺傳性腎病根據(jù)致病基因數(shù)目的不同，分為單基因?。磫蝹€(gè)基因突變足以導(dǎo)致疾病的發(fā)生），以及多基因病（即兩個(gè)及以上致病基因的累積效應(yīng)導(dǎo)致疾病的發(fā)生）。單基因病又可根據(jù)遺傳方式分為顯性遺傳和隱性遺傳，隱性遺傳病具有很高的基因-表型相關(guān)性，該類疾病的癥狀通常在產(chǎn)前、兒童期或青少年期就顯現(xiàn)出來；顯性遺傳病的癥狀通常在成年后才表現(xiàn)出來，而且很多顯性遺傳病由于外顯率不全的問題使其基因-表型之間的相關(guān)性不像隱性遺傳病那么強(qiáng)3。
目前遺傳性腎病當(dāng)中研究最多的是成人多囊腎。多囊腎（Polycystic kidney disease, PKD）是指雙腎多個(gè)腎小管節(jié)段或（和）腎小球囊進(jìn)行性擴(kuò)張，形成多個(gè)液性囊腫，并最終導(dǎo)致不同程度腎功能損傷的一類較常見的遺傳性腎病。多囊腎病根據(jù)遺傳方式可分為常染色體顯性遺傳型多囊腎?。ˋDPKD）和常染色體隱性遺傳型多囊腎病(ARPKD)。ADPKD是最常見的單基因遺傳性腎病，發(fā)病率為1/400-1/1000；ARPKD較少見，發(fā)病率約為1/20000，多發(fā)于圍產(chǎn)期胎兒、新生兒和嬰兒，青少年亦可發(fā)病，患者多在嬰幼兒期夭折。研究表明，ADPKD的致病基因是位于染色體16p13.3上的PKD1和位于染色體4q22.1上的PKD2，分別編碼多囊蛋白1和多囊蛋白2，共同表達(dá)于腎臟上皮細(xì)胞初級(jí)纖毛上。多囊蛋白1和多囊蛋白2相互作用形成受體通道復(fù)合物，在調(diào)控腎臟上皮細(xì)胞增殖、分化和遷移，維持正常腎小管形態(tài)發(fā)生和分化方面起作用。PKD1或PKD2基因上的突變，使其編碼的多囊蛋白的結(jié)構(gòu)和功能異常，進(jìn)而引起腎小管細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，腎小管形態(tài)改變，導(dǎo)致多囊腎病。ARPKD的致病基因是位于染色體6p12.3-p12.2上的PKHD1，編碼肌纖維蛋白。ARPKD發(fā)生于成人，臨床上與ADPKD很難鑒別，可行肝臟超聲和肝活檢，并結(jié)合基因檢測(cè)來確定診斷4,5。
近年來，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，基因測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于疾病診斷方面取得了顯著的成效，這反映了臨床醫(yī)學(xué)中遺傳病研究方式的轉(zhuǎn)變。對(duì)于疑似遺傳性腎病個(gè)體的傳統(tǒng)診斷方法包括臨床初診，復(fù)雜的和/或侵入性檢查（如腎活檢或生化檢測(cè)），以確定最可能的病因?，F(xiàn)在，高通量測(cè)序技術(shù)的日益成熟以及測(cè)序成本的降低，使其可以廣泛應(yīng)用到臨床診斷和研究當(dāng)中，從而幫助患者準(zhǔn)確快速的找到致病突變。
腎病患者的遺傳診斷首先是對(duì)其病史、臨床表型及其他相關(guān)資料(如生化、影像學(xué)及組織病理學(xué)結(jié)果)進(jìn)行總結(jié)。這些表型可用于指導(dǎo)選擇基因檢測(cè)的模式。對(duì)于那些具有遺傳異質(zhì)性、臨床表型不明確，或使用目標(biāo)基因檢測(cè)（如Sanger或二代目標(biāo)基因組合測(cè)序）而無明確結(jié)果的患者，可以運(yùn)用更為廣泛的檢測(cè)方法，如全外顯子組測(cè)序（WES），檢測(cè)所有編碼區(qū)域的變異；全基因組測(cè)序(WGS)：檢測(cè)所有編碼和非編碼區(qū)域的變異，臨床變異結(jié)果的判讀需依據(jù)指南共識(shí)6-11。這個(gè)識(shí)別與患者表型相關(guān)的基因變異的過程，優(yōu)先選擇的變異是基于此前報(bào)道過的與疾病相關(guān)的變異，以及與患病率和發(fā)病機(jī)制相符合的變異，并評(píng)估遺傳結(jié)果與臨床表型的一致性。對(duì)于那些被認(rèn)為具有臨床診斷性的結(jié)果，若患者選擇接受，則將包括次要發(fā)現(xiàn)（secondary finding）的檢測(cè)結(jié)果返回給患者本人，用于告知預(yù)后和指導(dǎo)個(gè)性化治療，包括有針對(duì)性地進(jìn)行疾病監(jiān)測(cè)、治療選擇、推薦相關(guān)臨床檢測(cè)和家族遺傳咨詢。
繼本篇之后，新年伊始，Ali G. Gharavi領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)再傳佳作，在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于 “外顯子測(cè)序在腎病診斷中的應(yīng)用”的雄文12。該項(xiàng)研究通過對(duì)3315名患有不同類型慢性腎病的患者進(jìn)行全外顯子組測(cè)序，在307名患者中發(fā)現(xiàn)了具有診斷意義的變異。其研究結(jié)果進(jìn)一步支持了基因測(cè)序技術(shù)在不同類別腎病個(gè)體化診斷和管理中的作用，并指出基因檢測(cè)有望指導(dǎo)患者參與相關(guān)臨床試驗(yàn)和靶向治療。
安塞斯生物遺傳性腎病基因檢測(cè)項(xiàng)目
01
檢測(cè)意義
· 對(duì)遺傳性腎病患者進(jìn)行早期診斷和鑒別診斷，通過生活方式干預(yù)和預(yù)防性治療，降低終末期腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；
· 對(duì)確定有遺傳性腎病風(fēng)險(xiǎn)的家族成員進(jìn)行早期篩查；
·可指導(dǎo)遺傳性腎病患者進(jìn)行生殖選擇，通過早期孕檢或移植前胚胎診斷等方法，避免下一代患病的風(fēng)險(xiǎn)。
02
適用人群
·臨床上疑似遺傳性腎病的患者；
·具有腎病家族史的高風(fēng)險(xiǎn)人群；
·對(duì)于已檢測(cè)到明確致病基因突變的患者的高危親屬，建議進(jìn)行該特定致病變異位點(diǎn)的篩查。
03
檢測(cè)內(nèi)容
項(xiàng)目分為：
1. 遺傳性腎小球疾病基因組合檢測(cè)：檢測(cè)涵蓋Alport綜合征、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、Pierson 綜合征等相關(guān)44個(gè)致病基因的檢測(cè)。
2. 遺傳性腎小管和代謝性疾病基因組合檢測(cè)：涵蓋腎小管酸中毒、Bartter綜合征、假性醛固酮減少癥、腎源性尿崩癥等相關(guān)86個(gè)致病基因的檢測(cè)。
3. 腎臟和泌尿系統(tǒng)的先天性畸形基因組合檢測(cè)：檢測(cè)涵蓋腎缺如及腎發(fā)育不全、原發(fā)性膀胱輸尿管返流、腎小管發(fā)育不全等相關(guān)49個(gè)致病基因的檢測(cè)。
4. 腎石病基因組合檢測(cè)：檢測(cè)涵蓋胱氨酸尿癥、原發(fā)性高草酸尿癥、Dent、黃嘌呤尿等相關(guān)38個(gè)致病基因的檢測(cè)。
5. 腎臟纖毛病基因組合檢測(cè)：檢測(cè)涵蓋多囊腎、腎消耗病、髓質(zhì)囊性腎病、口-面-指綜合征等相關(guān)85個(gè)致病基因的檢測(cè)。
6. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎基因組合檢測(cè)：檢測(cè)涵蓋31個(gè)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎相關(guān)致病基因的檢測(cè)。
7. 補(bǔ)體缺乏基因組合檢測(cè)：檢測(cè)涵蓋24個(gè)與補(bǔ)體缺乏相關(guān)致病基因的檢測(cè)。
8. 腎病全外顯子組檢測(cè)：檢測(cè)覆蓋人類約20000個(gè)基因的外顯子編碼區(qū)的檢測(cè)。
04
樣本類型
外周血（EDTA管、不少于4mL）
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圖/文：醫(yī)學(xué)部
編輯：市場(chǎng)部
