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急性淋巴細(xì)胞白血病的治療進(jìn)展

發(fā)布時間：2020-07-29 19:00:00來源：

急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋcute lymphoblastic leukaemia，ALL）是兒童最常見的惡性腫瘤，也見于成人。ALL疾病風(fēng)險分層和強(qiáng)化化療方案的發(fā)展極大地改善了患者的臨床結(jié)局，尤其是兒童患者（1-14歲）。然而，年齡偏大（≥40歲）和復(fù)發(fā)難治性急性ALL患者的預(yù)后仍然較差。目前新的免疫治療策略如單克隆抗體和嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）等正在開發(fā)中。本文主要總結(jié)ALL的治療策略，這些方案在未來幾年有望改變ALL患者的治療選擇。

急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療通常包括持續(xù)2 - 3年的四個階段治療：誘導(dǎo)、鞏固、強(qiáng)化和長期維持（圖1）。此外，還應(yīng)給予預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的針對性治療。高?；颊呋虺掷m(xù)MRD患者可選擇異體造血干細(xì)胞移植。這種強(qiáng)化治療策略可使兒童ALL的5年總生存期（overall survival, OS）達(dá)到90%，成人ALL預(yù)后較差，5年OS低于45%。通過借鑒兒科治療方案的經(jīng)驗，已使年齡偏大的ALL患者（AYAs，50-60歲）的5年OS提高至50%及以上，在預(yù)后良好的亞組中可提高至70%~80%。然而，>60歲的患者預(yù)后仍然很差，5年OS小于20%。

圖1 急性淋巴細(xì)胞白血病的一線治療

注：*在ph+ ALL治療的每個階段給予酪氨酸激酶抑制劑。?鞘內(nèi)化療包括單獨使用甲氨蝶呤或甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷和氫化可的松。?在鞏固后可選擇異體造血干細(xì)胞移植。

誘導(dǎo)化療

誘導(dǎo)化療的目的是消除疾病負(fù)擔(dān)，恢復(fù)正常造血，以達(dá)到完全緩解。ALL的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療方案包括糖皮質(zhì)激素、長春新堿、L -天冬酰胺酶和蒽環(huán)類藥物（圖1）。ALL治療的類固醇通常選擇強(qiáng)的松，在兒童中逐漸被地塞米松取代。一項針對強(qiáng)的松與地塞米松劑量比（7或更低）的前瞻性隨機(jī)試驗證實，地塞米松在中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病和無事件生存（event-free survival，EFS）方面優(yōu)于強(qiáng)的松。然而，這一優(yōu)勢在大多數(shù)兒童中并沒有轉(zhuǎn)化為OS獲益。類固醇與許多短期和長期不良反應(yīng)有關(guān)，如感染、心理和行為障礙、骨質(zhì)疏松癥、骨壞死、肌病、內(nèi)分泌和代謝功能障礙、心血管事件和白內(nèi)障等。當(dāng)患者服用高劑量類固醇時，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。相對于強(qiáng)的松，使用地塞米松的不良反應(yīng)通常更為嚴(yán)重，且更常見?？偟膩碚f，考慮到高劑量地塞米松對OS無益且毒性增加，不推薦這種治療方案用于伴有B-ALL的AYAs。BCR-ABL1易位的ALL患者預(yù)后不良，酪氨酸激酶抑制劑可改善其臨床結(jié)局。

鞏固治療

ALL緩解后若不給予鞏固治療，絕大多數(shù)患者將于數(shù)周至數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)。鞏固是ALL治療的第二步，包括每2周進(jìn)行幾個短的連續(xù)化療療程，通常使用阿糖胞苷、高劑量甲氨蝶呤（500 mg/m）、長春新堿、天冬酰胺酶、巰基嘌呤和糖皮質(zhì)激素，持續(xù)12周。高劑量甲氨蝶呤會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，需要使用葉酸進(jìn)行解救，但應(yīng)謹(jǐn)慎使用。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，體細(xì)胞獲得性病變能顯著增加或減少（取決于病變情況）白血病細(xì)胞中多聚谷氨酸甲氨蝶呤的累積。多聚谷氨酸甲氨蝶呤是甲氨蝶呤的活性代謝物，與抗白血病活性相關(guān)。

強(qiáng)化治療

鞏固之后是后期強(qiáng)化（再誘導(dǎo)治療），包含在誘導(dǎo)治療中使用的類似藥物。

維持治療

維持治療包括每日服用巰基嘌呤和每周服用甲氨蝶呤，加或不加長春新堿，以及每1-3個月服用一次糖皮質(zhì)激素。誘導(dǎo)后維持治療2~3年，延長時間未見明顯獲益。巰基嘌呤是維持治療的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。藥物基因組學(xué)在巰基嘌呤不良反應(yīng)監(jiān)測中尤其重要。FDA已批準(zhǔn)在巰基嘌呤的藥品說明書中增加在用藥前進(jìn)行TPMT基因多態(tài)性檢測的建議。TPMT酶活性低的個體在接受6-MP治療時應(yīng)減少用藥劑量或考慮更換其他藥物，以避免發(fā)生嚴(yán)重的造血系統(tǒng)毒性。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防和治療

常規(guī)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的預(yù)防應(yīng)與全身化療同時進(jìn)行。目前的治療方案包含單獨使用甲氨蝶呤、或甲氨蝶呤與阿糖胞苷和氫化可的松聯(lián)合的鞘內(nèi)強(qiáng)化化療。

異基因造血干細(xì)胞移植

對于一般狀況良好且有供體的高?；颊叨?，標(biāo)準(zhǔn)的鞏固治療仍是異體造血干細(xì)胞移植。隨著支持性護(hù)理、感染的預(yù)防和治療、化療毒性反應(yīng)的降低等方面技術(shù)水平的提高，使得移植術(shù)后的非復(fù)發(fā)死亡率顯著降低。異體造血干細(xì)胞移植被推薦為ph+ ALL的一線鞏固方案，也適用于ph- 的成人ALL患者，以及誘導(dǎo)或鞏固治療后持續(xù)MRD的患者。對于取得二次完全緩解（complete remission, CR）、一般狀況良好的復(fù)發(fā)或難治性ALL患者（尤其是成人），通常推薦異基因造血干細(xì)胞移植，這類患者預(yù)后非常差。

ALL的新藥

在過去的十年中，已開發(fā)出多種新的ALL靶向治療方案（圖2）。

圖2 急性淋巴細(xì)胞白血病新的靶向治療

1）CD20

30-50%的B-ALL患者表達(dá)CD20。在成人ALL中，CD20與預(yù)后不良相關(guān)。在成人復(fù)發(fā)或難治性ALL患者中，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗（Rituximab）的療效顯著。抗CD20單克隆抗體奧法木單抗（Ofatumumab）也顯示了類似結(jié)果。因此，抗CD20單克隆抗體有望納入CD20陽性B-ALL患者的一線治療。

2）CD22

90%的B-ALL患者表達(dá)CD22，其與抗體結(jié)合后快速內(nèi)化，是免疫治療的理想靶點。依托珠單抗（Inotuzumab ozogamicin）是一種抗CD22單克隆抗體，已被FDA和EMA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)或難治性ALL成人患者的治療。依托珠單抗與較高的肝毒性發(fā)生率有關(guān)。其它的CD22抗體包含依帕珠單抗，moxetumomab pasudotox和combotox。

3）CD19

與CD22一樣，約90%的B-ALL患者表達(dá)CD19，并在與抗體結(jié)合后迅速內(nèi)化，是另一個合適的治療靶點。博納吐單抗（Blinatumomab）是一種抗T細(xì)胞和CD19的雙特異性抗體，F(xiàn)DA和EMA已批準(zhǔn)用于治療費城染色體陰性、CD19陽性、復(fù)發(fā)/難治性，或第1/2次CR后伴有持續(xù)性MRD的ALL成人患者，還被批準(zhǔn)用于費城染色體陰性和CD19陽性，兩次治療后復(fù)發(fā)/難治，或異體造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的1歲或以上的兒童ALL患者。博納吐單抗的不良反應(yīng)包含發(fā)熱、發(fā)冷、中性粒細(xì)胞減少、貧血、低γ球蛋白血癥，細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性。其它的CD19抗體有denintuzumab mafodotin。

4）CAR-T細(xì)胞治療

靶向CD19的CAR-T細(xì)胞免疫療法是一種有前景的B-ALL治療方法。EMA和FDA已批準(zhǔn)CAR-T細(xì)胞治療在其它兩種療法或移植失敗后復(fù)發(fā)或難治性急性B-ALL患者（≤25歲）。然而，CD19 CAR-T細(xì)胞治療與嚴(yán)重的不良反應(yīng)相關(guān)，包括細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性，可能危及生命。

小結(jié)與展望

劑量密集化療的發(fā)展是兒科腫瘤學(xué)的重大成功，很大一部分患者可以實現(xiàn)持續(xù)完全緩解。相比之下，AYAs和成年人的預(yù)后較差。兒科強(qiáng)化化療方案的益處首先在AYAs中表現(xiàn)出來，然后是成人。然而，考慮到毒性和與治療相關(guān)的死亡率，有必要準(zhǔn)確識別出該方案的獲益患者。針對60歲以上患者、復(fù)發(fā)或難治性ALL患者（所有年齡組）的治療仍具有挑戰(zhàn)，這類患者常規(guī)治療后CR率較低，OS較短。未來可能將單克隆抗體和CAR-T細(xì)胞療法納入一線治療以改善臨床結(jié)局。此外，還應(yīng)著眼于降低低危兒童患者的治療強(qiáng)度，以減少不良反應(yīng)。

NGS技術(shù)的發(fā)展使我們能更好地對患者進(jìn)行風(fēng)險分層，識別靶向治療的信號通路，從而有效地提供針對性治療。例如，針對ph+和ph-like ALL的酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療有助于增加其進(jìn)入緩解期的機(jī)會。新策略的實施有望改善成人ALL患者的臨床結(jié)局。