前言
一對(duì)夫婦正計(jì)劃組建家庭。丈夫25歲，德系猶太人，據(jù)說他可能會(huì)將“猶太疾病”如泰薩病遺傳給他的孩子。他的妻子25歲拉美裔，也因?yàn)樗哪赣H和祖母都在40多歲時(shí)確診乳腺癌而憂慮。他們?cè)陂喿x了第三方檢測(cè)服務(wù)公司提供的攜帶者篩查和新的BRCA1/BRCA2檢測(cè)項(xiàng)目說明后，決定訂購(gòu)23andMe檢測(cè)。收到檢測(cè)報(bào)告后（見表1），妻子得知BRCA1/BRCA2檢測(cè)的陰性結(jié)果后如釋負(fù)重。然而，令他們擔(dān)心的是，檢測(cè)報(bào)告顯示丈夫是戈謝病1型的突變攜帶者，妻子是囊性纖維化的突變攜帶者，盡管他們知道家里沒有人患有上述疾病。同時(shí)，丈夫還發(fā)現(xiàn)他的APOE基因有2個(gè)拷貝的ε4變異，他開始擔(dān)心自己有罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。他們將檢測(cè)結(jié)果帶給內(nèi)科醫(yī)生，希望獲取更為專業(yè)的建議。 表1 23andMe檢測(cè)結(jié)果和臨床建議 鑒于公眾對(duì)人類遺傳學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的興趣日益增加，直接面向消費(fèi)者（direct-to-consumer, DTC）的基因檢測(cè)正變得越來越受歡迎，臨床醫(yī)生應(yīng)該預(yù)料到患者帶著DTC檢測(cè)報(bào)告來咨詢的情況會(huì)更頻繁地出現(xiàn)。DTC基因檢測(cè)被大肆宣傳并直接向公眾出售。DTC檢測(cè)除了能為消費(fèi)者提供組源信息和一些非疾病特征（例如眼睛和頭發(fā)的顏色，習(xí)慣的起床時(shí)間，厭惡香菜，咖啡因的攝入偏好，或能在吃蘆筍時(shí)聞到尿味等等）以外，這類檢測(cè)還可能提供有關(guān)某類疾病風(fēng)險(xiǎn)的信息，以及有生育指導(dǎo)意義的常染色體隱性遺傳病的攜帶者狀態(tài)，以及致病變異（俗稱突變）等。盡管DTC檢測(cè)的受眾人群更廣泛，但它涵蓋的基因和疾病信息有限，不能用于診斷。此外，人們對(duì)DTC遺傳風(fēng)險(xiǎn)檢測(cè)的準(zhǔn)確性和技術(shù)方法的效能，以及DTC檢測(cè)所提供的健康風(fēng)險(xiǎn)信息的臨床效用等尚有疑慮。 公司提供的DTC檢測(cè)服務(wù)不盡相同，如AncestryDNA和National Geographic僅提供組源信息，而另一些公司則能提供更為廣泛的信息，但必須首先得到醫(yī)生的批準(zhǔn)。例如，Genos提供全外顯子組測(cè)序，而Veritas提供詳細(xì)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息。23andMe是最知名的DTC檢測(cè)公司之一，也是最早向公眾提供基因檢測(cè)服務(wù)的公司之一，以提供無需醫(yī)生批準(zhǔn)/參與的遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息而聞名。 23andMe檢測(cè)的許多疾病較為罕見，這些信息對(duì)公眾的臨床效用有限。雖然檢測(cè)中包含的一部分變異可能會(huì)增加某種疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但它們通常只占某種疾病易患性變異的一小部分，同時(shí)這些基因并沒有被全面測(cè)序或評(píng)估。多數(shù)情況下，陽(yáng)性結(jié)果的預(yù)測(cè)值很低，因?yàn)楹芏嘧儺悤?huì)受其他因素影響如基因相互作用、環(huán)境和生活方式等。在不了解現(xiàn)病史和家族史的情況下進(jìn)行變異分析，可能會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的誤讀和疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的不準(zhǔn)確。需要說明的是，對(duì)于非歐洲血統(tǒng)的人來說，這種誤讀的可能性更高，因?yàn)槎鄶?shù)檢測(cè)服務(wù)不包括非歐洲血統(tǒng)人群的常見變異。然而，對(duì)于德系猶太人后裔來說，23andMe的變異檢測(cè)更有幫助。 我們相信臨床醫(yī)生可以通過多種方式幫助患者了解DTC檢測(cè)結(jié)果的含義和局限性。以下是美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究所提出的建議。 01 合規(guī)的臨床檢測(cè)和數(shù)據(jù)分析 基因檢測(cè)的數(shù)據(jù)生成和分析可以由DTC公司執(zhí)行，或者由DTC公司和第三方檢驗(yàn)公司共同完成。所有臨床數(shù)據(jù)應(yīng)在臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（CLIA）認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室生成和分析。如果23andMe檢測(cè)結(jié)果為陰性，但臨床懷疑程度較高，則需要對(duì)所有相關(guān)基因和變異進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)，并對(duì)這些基因進(jìn)行全面分析。檢測(cè)結(jié)果的解讀和遺傳咨詢應(yīng)由專業(yè)的遺傳學(xué)專家進(jìn)行。 02 遺傳學(xué)專家的幫助 我們相信臨床醫(yī)生可以通過多種方式幫助患者了解DTC檢測(cè)結(jié)果的含義和局限性。以下是美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究所提出的建議。 03 信息傳遞的細(xì)節(jié) 受檢者應(yīng)被告知DTC檢測(cè)不是診斷性檢測(cè)，提供的有關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)信息有限。檢測(cè)結(jié)果的臨床解讀通常較復(fù)雜，包括患者的特定信息如家族史和個(gè)人病史，以及其他風(fēng)險(xiǎn)因素。這些信息應(yīng)在適當(dāng)?shù)那闆r下以符合受檢者文化習(xí)慣的、可理解的方式進(jìn)行傳遞。 04 隱私相關(guān)的信息 在訂購(gòu)23andMe的基因檢測(cè)服務(wù)前，消費(fèi)者必須簽署一份25頁(yè)的服務(wù)協(xié)議和一份29頁(yè)的隱私聲明。兩項(xiàng)都是允許公司使用各類個(gè)人信息的法律協(xié)議，一些是23andMe公司自行使用，另一些是公司授權(quán)的其他科研用途，例如，23andMe已將部分信息出售給開發(fā)新療法的制藥公司。這些可能會(huì)讓普通消費(fèi)者感到困惑，受檢者應(yīng)仔細(xì)閱讀自己簽署的協(xié)議，并應(yīng)向檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室咨詢有關(guān)數(shù)據(jù)隱私的問題。臨床醫(yī)生不負(fù)責(zé)處理隱私問題。 在這個(gè)案例中，內(nèi)科醫(yī)生會(huì)給出什么樣的臨床建議? 01 針對(duì)戈謝病或囊性纖維化 首先，臨床醫(yī)生應(yīng)告訴這對(duì)夫婦，23andMe的檢測(cè)服務(wù)僅針對(duì)特定的變異，并沒有涵蓋戈謝病或囊性纖維化的所有致病變異，因此，這兩種隱性遺傳病篩查的陰性結(jié)果并不排除他們可能攜帶致病變異。一個(gè)重要的因素是，考慮到血統(tǒng)因素，他們?nèi)杂袛y帶致病基因的風(fēng)險(xiǎn)。例如，雖然丈夫的囊性纖維化攜帶者檢測(cè)結(jié)果為陰性，但23andMe報(bào)告稱，即使結(jié)果為陰性，一名德系猶太血統(tǒng)的個(gè)體仍有1/390的風(fēng)險(xiǎn)是囊性纖維化攜帶者。如果考慮這一風(fēng)險(xiǎn)，他們可以選擇進(jìn)一步檢測(cè)。如果夫妻雙方都是上述同一種遺傳病的攜帶者，他們的孩子會(huì)有25%的幾率患病。他們可以與遺傳咨詢師討論進(jìn)一步基因檢測(cè)的選擇，以及有關(guān)戈謝病和囊性纖維化的詳細(xì)信息，包括病情、治療方案以及生殖選擇等。 02 針對(duì)乳腺癌 第二，內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)向妻子解釋23andMe檢測(cè)僅包括BRCA1/BRCA2基因的3種致病變異，這些變異在德系猶太人中很常見，它不包括可能增加遺傳性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的其他基因如TP53，PTEN或PALB2等。根據(jù)她的家族史，盡管她的BRCA1/2檢測(cè)結(jié)果陰性，妻子患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)仍然增加，建議她預(yù)約遺傳咨詢師討論乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，以及她攜帶遺傳性乳腺癌致病變異的風(fēng)險(xiǎn)，以及更全面的基因檢測(cè)。她可以通過加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、化學(xué)藥物預(yù)防，以及預(yù)防性手術(shù)切除等降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 03 針對(duì)阿爾茨海默病 最后，內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)告知丈夫，即使他沒有家族史，攜帶APOE基因2個(gè)拷貝的4個(gè)變異可能會(huì)增加他罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。盡管尚未證實(shí)具體的干預(yù)措施可以消除風(fēng)險(xiǎn)，但相關(guān)數(shù)據(jù)表明，定期運(yùn)動(dòng)、健康飲食和保持心血管健康可以降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 總之，23andMe檢測(cè)的臨床價(jià)值目前較為有限，由于涵蓋的基因和變異的數(shù)量較少，尚不能全面評(píng)估大多數(shù)人和大多數(shù)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。最常見的臨床應(yīng)用是在德系猶太血統(tǒng)人群中鑒定BRCA1/BRCA2的致病變異。然而，不論血統(tǒng)如何，每個(gè)已經(jīng)確定致病變異的個(gè)體都需要根據(jù)NCCN指南進(jìn)行管理。 在出具DTC檢測(cè)報(bào)告前，臨床診斷實(shí)驗(yàn)室應(yīng)與受檢者確認(rèn)，并由醫(yī)療專業(yè)人員與受檢者討論檢測(cè)結(jié)果。臨床醫(yī)生應(yīng)準(zhǔn)備好應(yīng)對(duì)受檢者對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果的擔(dān)憂。如果帶著DTC檢測(cè)報(bào)告咨詢醫(yī)生的患者數(shù)量顯著增長(zhǎng)，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室將需要提供相應(yīng)的解決方案以應(yīng)對(duì)受檢者的常見問題。 參考文獻(xiàn)： Artin MG, Stiles D, et al. Cases in Precision Medicine: When Patients Present With Direct-to-Consumer Genetic Test Results. Ann. Intern. Med. 2019.
